Levetiracetamum

Levetiracetam je registrován k terapii dospělých pacientů s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Přestože mechanismus účinku není zatím zcela znám, různé teorie předpokládají změny v GABAergním přenosu, inhibice depolarizačních iontových membránových přenosů, ovlivnění kalciových kanálů nebo dopaminergní účinek. Levetiracetam je po perorálním podání dobře absorbován s biologickou dostupností dosahující téměř 100 %. Léčivo není významně metabolizováno a většina podané dávky (66 %) je vyloučena močí. Biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 6 a 8 hodinami. Levetiracetam je velmi dobře snášen, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ospalost, astenie nebo závratě. Přímé srovnávací studie s ostatními antiepileptiky nejsou k dispozici. Levetiracetam neinteraguje s ostatními antiepileptiky.

Farmakologická skupina

Antiepileptikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Levetiracetam je chemicky (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.

Sumární chemický vzorec: C8H14N2O2

Molekulová hmotnost: 170,2

Levetiracetam je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v chloroformu a v methanolu, dobře rozpustný v ethanolu, mírně rozpustný v acetonitrilu a prakticky nerozpustný v n-hexanu.

Mechanismus účinku

Levetiracetam je S-stereoizomer

a-ethyl-2-oxo-pyrrolidinacetamidu, R-stereoizomer je farmakologicky neaktivní. Struktura levetiracetamu není podobná žádnému dosud používanému antiepileptiku a je odvozena od nootropika piracetamu. Původně byl vyvíjen jako kognitivum k terapii Alzheimerovy nemoci.

Přesný mechanismus účinku levetiracetamu není znám, předpokládají se následující čtyři mechanismy [6,26]:

– potenciace inhibičního působení prostřednictvím GABAergního systému,

– inhibice excitačního sytému (převážně glutamátu),

– inhibice nervového přenosu modulací napěťově řízených sodíkových kanálů,

– inhibice kalciových kanálů typu T.

Levetiracetam nezasahuje do metabolismu g-aminomáselné kyseliny (GABA), ale spíše ovlivňuje její postsynaptické působení. Ve studii in vitro nebylo zjištěno ovlivnění dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD) ani degradujícího enzymu GABA aminotransferázy (GABA-T) [16]. Jiná experimentální studie ukázala, že levetiracetam účinně inhibuje excitabilitu CA3 hipokampálních neuronů indukovanou bicuculinem. Tato excitace je ovšem způsobena non-GABAA mechanismem přes kalciové kanály (benzodiazepin či clonazepam ji neinhibuje, zatímco blokátor kalciových kanálů flunarizin ano) [18]. Další práce naznačuje částečnou dopaminergní aktivaci levetiracetamem, přestože jen částečně blokoval uvolnění dopaminu indukované haloperidolem [6].

V jedné zobrazovací studii bylo předpovězeno specifické membránové vazebné místo pro levetiracetam v CNS, ke kterému měly určitou afinitu také látky strukturálně podobné levetiracetamu (piracetam, aniracetam) [21]. Z této vazby jej však nevytěsňují látky jako pikrotoxin, bicuculin či jiná antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital nebo valproát).

Farmakodynamické vlastnosti

V experimentálních studiích byl levetiracetam účinný v různých modelech epilepsie. Byl testován v modelech audiogenních, elektrických nebo chemických epileptogenních záchvatů. Bylo zjištěno, že levetiracetam je účinnější u phenytoin rezistentních než phenytoin senzitivních typů křečí u potkanů [17]. 

Levetiracetam byl zkoušen v tzv. kindling modelu fokálních epileptických záchvatů. Jeho aplikace (27–108 mg/kg) 30, 60 a 120 minut před nadprahovou elektrickou stimulací vedla k antiepileptickému účinku. Maximální účinek byl pozorován při dávce 54 mg/kg 1 hodinu před stimulem. V této studii byla také stanovena dávka ED50 (40 mg/kg) pro potlačení sekundární generalizace záchvatu [14]. Levetiracetam byl rovněž účinný v redukci klonických záchvatů vyvolaných korneálními elektrošoky (ED50 = 7 mg/kg) [11].

Levetiracetam byl účinný také v modelech pilokarpinem a kainátem indukovaných křečí s minimálně účinnými protektivními dávkami 17, resp. 54 mg/kg. V těchto modelech byl levetiracetam účinnější než jiná antiepileptika (carbamazepin, lamotrigin, phenytoin, vigabatrin a valproát) [11].

Levetiracetam se jeví účinnějším v modelech chemicky indukovaných tonických než klonických křečí a je účinnější při aplikaci submaximální než maximální dávky chemokonvulziva (bicuculin, pikrotoxin, NMDA). V těchto modelech byl levetiracetam srovnatelně účinný jako carbamazepin, účinnější než valproát a méně účinný než clonazepam [10].

V účinných antiepileptických dávkách neovlivňoval levetiracetam kognitivní funkce v preklinických ani klinických studiích. V dávkách potlačujících pilokarpinem indukované křeče neovlivňoval výkonnost experimentálních zvířat v Morrisově vodním bludišti. Naproti tomu ve stejném testu klasická antiepileptika (valproát, clonazepam, carbamazepin, phenobarbital) významně narušovala kognitivní funkce [6]. Zmíněná šetrnost levetiracetamu vůči kognitivním funkcím byla potvrzena v klinické studii s 10 pacienty, u kterých byly testovány paměťové a kognitivní funkce [19].

Experimentální studie také ukázaly, že na levetiracetam nevzniká tolerance při chronické terapii (28 dnů) [6]. V jiném experimentu byl ale účinek pozorovaný 21. den aplikace významně slabší než v prvním dni aplikace [15].

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je po perorálním podání rychle a téměř kompletně resorbován (s biologickou dostupností téměř 100 %). Současný příjem potravy neovlivňuje celkové množství resorbovaného léčiva, ale jen mírně rychlost absorpce. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1 hodinu. Hodnoty maximální plazmatické koncentrace (cmax) i plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) se v rozmezí dávek 500 až 5 000 mg denně zvyšují lineárně v závislosti na dávce. Rovnovážné koncentrace je dosaženo po 2 dnech podávání [6].

V cirkulaci se levetiracetam jen minimálně váže na bílkoviny krevní plazmy (<10 %) [22]. Distribuční objem levetiracetamu je 0,5 až 0,7 l/kg. Preklinická data ukazují, že levetiracetam dobře proniká hematoencefalickou bariérou do mozkové tkáně a likvoru [25].

Asi dvě třetiny podané dávky levetiracetamu se vylučují v nezměněné podobě ledvinami a zbylá třetina je přeměněna enzymatickou hydrolýzou nezávislou na jaterním metabolismu. Vznikají tak tři farmakologicky neaktivní metabolity, jeden hlavní (L057) a dva minoritní. Levetiracetam je poměrně rychle vylučován z organismu (asi 93 % za 48 hodin) s hodnotou renální clearance 0,04 l/h/kg. Biologický poločas eliminace levetiracetamu činí 6 až 8 hodin [6].

U starších osob dochází k prodloužení biologického poločasu na 10 až 11 hodin [6,22]. Mírné ani středně závažné jaterní postižení (A nebo B podle Childa-Pugha) nevyžaduje úpravu dávkování. U pacientů se závažným jaterním postižením (C podle Childa-Pugha) se zvyšuje hodnota AUC levetiracetamu 2,5krát, biologický poločas eliminace se prodlužuje 2–3krát a hodnota celkové clearance se redukuje o 50 %. Zmíněné farmakokinetické změny jsou však pravděpodobně způsobeny provázejícím postižením renálních funkcí v rámci hepatorenálního syndromu [22].

U pacientů s postižením funkce ledvin dochází ke zhruba dvojnásobnému zvýšení hodnoty AUC a 35–60% snížení celkové clearance. U pacientů v terminální fázi renálního selhání na hemodialýze byla eliminace dávky 500 mg snížena o 70 % oproti zdravým jedincům a biologický poločas eliminace se prodloužil na 25 hodin. Hemodialýza snadno a rychle odstraňuje levetiracetam i jeho metabolity z plazmy [22].

U dětí s parciálními epileptickými záchvaty byly hodnoty cmax a AUC po jednorázové dávce levetiracetamu o 30 až 40 % nižší než u dospělých jedinců. Biologický poločas eliminace byl ale u obou populací srovnatelný [22].

Klinické zkušenosti

Levetiracetam, registrovaný pro klinické použití v USA a ve Švýcarsku v roce 1999, v Evropské unii a České republice v roce 2001, je nejmladší z generace nových antiepileptik [3,5,7–9, 12,13,23,24,27]. Jako jediný je oprávněně nazýván antiepileptikem, protože v experimentu zabraňoval rozvoji epileptického onemocnění, a není jen antikonvulzivem jako ostatní antiepileptika.  

Z dosavadních zkušeností ze studií a klinické praxe se levetiracetam jeví jako antiepileptikum širokospektré, byť je zatím největší zkušenost s jeho použitím u fokálních epilepsií, jak už je zvykem u všech začínajících antiepileptik [6,24]. V poslední době se však množí studie a prezentace o použití levetiracetamu i u generalizovaných epilepsií. V experimentu a nekontrolovaných studiích byl účinným lékem i na myoklonie a fotosenzitivitu. Probíhají studie s monoterapií levetiracetamem buď u nově diagnostikovaných epilepsií, nebo jako alternativní monoterapií.

Účinnost a bezpečnost levetiracetamu jako přídatné terapie refrakterních parciálních záchvatů s generalizací nebo bez ní byly ověřovány ve čtyřech klinických studiích fáze III s celkovým počtem 1 023 pacientů. Tři z těchto studií měly podobné paralelní, placebem kontrolované uspořádání (904 pacientů). Účinnost byla hodnocena po dobu 12- až 14týdenního období v dávkovém rozmezí 1 000 až 3 000 mg levetiracetamu denně.

Ve všech třech studiích se významně snížila týdenní frekvence epileptických záchvatů ve srovnání s výchozí hodnotou a oproti placebu – ve skupinách léčených dávkou 1 000 mg o 18 až 33 %, při 2 000 mg o 27 % a v případě 3 000 mg o 37 až 40 % (ve skupinách placeba se zlepšení pohybovalo mezi 6 a 7 %). Podíl pacientů, u kterých došlo ke snížení frekvence záchvatů minimálně o 50 %, byl 23–33 % (1 000 mg), 32 % (2 000 mg) a 40–42 % (3 000 mg) ve srovnání s placebem (10–17 %). Většina pacientů pokračovala v otevřeném uspořádání uvedených studií a průměrné snížení frekvence záchvatů po 2 letech terapie bylo 73 % [1,4,24].

Ve čtvrté, menší studii bylo procento úspěšně léčených pacientů ve skupině levetiracetamu (2 000 mg denně) 48,1 % oproti 16,1 %  ve skupině placeba (p <0,01) a průměrný počet záchvatů za týden 0,62 vs. 1,4. Na konci studie vymizely záchvaty u 14,8 % pacientů léčených levetiracetamem a 3,2 % na placebu [2].

Pokračováním jedné z uvedených klinických studií byla monoterapie levetiracetamem (3 000 mg denně), nebo placebem (86 pacientů). Studii dokončilo 19,9 % pacientů na levetiracetamu  a 9,5 % na placebu (p = 0,029). Průměrný pokles frekvence záchvatů byl 73,8 % a u 59,2 % pacientů došlo ke snížení frekvence záchvatů minimálně o 50 % [1].

V jedné studii s 294 pacienty byla sledována kvalita života pacientů podle specializovaného dotazníku QOLIE-31. Ve skupině levetiracetamu došlo k významnému snížení obav z nových záchvatů a ke zlepšení celkové úrovně kvality života ve srovnání s placebem [5]. Jedna ze studií sledovala účinnost levetiracetamu u 23 dětských pacientů (6 až 12 let). Po 8 týdnech terapie byla klinická odpověď zaznamenána u 52 %, z toho 9 % bylo bez záchvatů a u 22 % se snížila frekvence záchvatů o více než 75 % [6].

Účinnost zůstává zachována dlouhodobě, nedochází k rozvoji tolerance. Vysoké procento pacientů na levetiracetamu zůstává. Po prvním roce léčby je to podle Krakowa 60 % a po pěti letech 32 % [13].

Zařazení do současné palety léčiv

V současné době je levetiracetam podáván jako přídatná léčba u fokálních epilepsií. Zatímco iniciálně byl podáván zejména farmakorezistentním pacientům, kteří vyzkoušeli celou paletu dostupných antiepileptik, postupně se dostává na místo léku 2. volby právě pro své  příznivé vlastnosti, dobrou účinnost a zpravidla dobrou snášenlivost.

Levetiracetam má překvapivě vysoké procento úspěšnosti u farmakorezistentních pacientů, kteří jsou po jeho nasazení bez záchvatů (8–21 %). Jednou z velkých předností levetiracetamu je jeho velmi příznivý poměr účinnost/snášenlivost. Dalšími výhodami je snadná titrace, žádné interakce s jinými antiepileptiky a jinými léčivy, minimálně zatěžuje játra a má příznivý kognitivní profil.

Indikace

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie (add-on) při léčbě epileptických záchvatů s parciálním (ohraničeným) nástupem bez sekundární generalizace nebo s ní.

Kontraindikace

Prakticky jedinou absolutní kontraindikací levetiracetamu je známá přecitlivělost na účinnou látku. Pro nedostatek zkušeností není doporučeno jeho používání v těhotenství a laktaci. Renální selhání vyžaduje úpravu dávkování (viz Dávkování).

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků a počet pacientů, kteří přerušili léčbu v klinických studiích fáze III [1,4,24], byly srovnatelné se skupinami placeba. Nejčastějšími nežádoucími účinky levetiracetamu (s frekvencí výskytu vyšší než 5 %) jsou ospalost, bolesti hlavy a závratě. Nebyla popsána žádná závažná idiosynkratická nežádoucí reakce ani změny zorného pole po podání levetiracetamu.

Levetiracetam je většinou pacientů výjimečně dobře snášen. Vedlejší nežádoucí účinky se vyskytují  u relativně malého procenta pacientů, jen o něco vyššího než u skupiny s placebem [8]. Mezi nejčastější patří ospalost, závratě, únava. Tyto nežádoucí účinky jsou přechodné a mírné.

Mezi závažnější nežádoucí vedlejší účinky patří rozvoj deprese nebo střídání nálad, poruchy chování, které se vyskytují u asi 3 % pacientů a mohou vést až k ukončení léčby levetiracetamem [12], rozvíjejí se během dnů až měsíců. Častěji se objevují u pacientů, kteří měli v anamnéze psychické problémy nebo deprese, a u mentálně postižených pacientů. Při analýze klinických studií (3 347 pacientů) však nebyla incidence depresí vyšší než ve skupinách placeba [8]. V literatuře je dále popisován možný přechodný pokles bílých krvinek, který se spontánně upravuje bez vysazení levetiracetamu.

Z hlediska teratogenity je kategorizován do třídy C, klinické zkušenosti jsou zatím minimální. Jedna z pacientek Centra pro epileptologii FTN užila v suicidiálním úmyslu 15 g levetiracetamu, tato intoxikace proběhla bez jakýchkoli klinických následků.

Lékové interakce

Levetiracetam neovlivňuje systém jaterních izoenzymů P-450, neovlivňuje metabolismus jiných antiepileptik ani dalších léčiv. Levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku kombinovaných perorálních hormonálních kontraceptiv [23].

Levetiracetam nevytváří farmakokinetické interakce s ostatními antiepileptiky, jak bylo zjištěno v klinických studiích s carbamazepinem, valproátem, phenobarbitalem, vigabatrinem, lamotriginem, gabapentinem, clonazepamem, primidonem, diazepamem a clobazamem. V jedné menší studii zvýšil levetiracetam plazmatické koncentrace phenytoinu (o 27–52 %), jiné tři velké studie však tuto interakci nepotvrdily [4]. Lze konstatovat, že levetiracetam není inhibitorem cytochromu P-450, UDP-glukuronyltransferáz ani epoxidhydroxylázy [20].

Těhotenství a laktace

Levetiracetam je klasifikován podle FDA do skupiny C. Není známo, zda levetiracetam proniká do mateřského mléka.

Dávkování

U dospělých pacientů (>16 let) je doporučeno začínat dávkou 2x denně 250 mg.

Pokud tato dávka není účinná, zvyšuje se o dalších 500 mg/1–2 týdny na maximální dávku 3 000 mg/den (rozděleně ve dvou dávkách). U dětí jsou doporučení ze studií, aby udržovací dávky byly o 30–40 % vyšší než u dospělých [4]. Doporučené dávkování při poruše renálních funkcí je uvedeno v tab. 2.

Balení

viz tab. 3.