Fondaparinux

Fondaparinux (fondaparinux sodium) je syntetický pentasacharid, který působí jako nepřímý inhibitor X. koagulačního faktoru, čímž účinně tlumí tvorbu trombinu. Na základě výsledků řady studií II. a III. fáze klinického zkoušení prokázal, že v profylaxi tromboembolické nemoci (TEN) poskytuje určité výhody proti současným antikoagulačním přípravkům. Ve čtyřech krátkodobých studiích snížil ve srovnání s enoxaparinem incidenci žilního tromboembolismu o 51 %. Tento účinek nebyl provázen vzestupem rizika krvácení. Při prodloužení jeho podání na 1–4 týdny po operaci bylo dosaženo na konci sledování trvajícího 1 měsíc velmi nízké absolutní incidence TEN – 1,4 %. Na základě výsledků těchto studií je fondaparinux schválen v ortopedii k tromboprofylaxi. Další výzkum pokračuje v oblasti léčby hluboké žilní trombózy a v léčbě akutních koronárních syndromů.

Mechanismus účinku a farmakologické vlastnosti

Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem selektivní inhibice X. faktoru, zprostředkované jeho vazbou na antitrombin III. Neutralizací X. faktoru je přerušena koagulační kaskáda a inhibován vznik trombinu. Fondaparinux nepůsobí přímo na protrombin ani na trombocyty. Byl vyroben specifickou modifikací přirozeně se vyskytující pentasacharidové molekuly, tak aby se zvýšila jeho afinita k antitrombinu. Jeho molekulová hmotnost je přibližně 1 700 Da a jeho účinnost se uvádí kolem 700 anti-f.Xa jedn./ml. Stejně jako nízkomolekulární hepariny má syntetický pentasacharid tu výhodu, že po aktivaci antitrombinu III (AT III) a zvýšení jeho přirozené schopnosti inaktivovat f.Xa se z komplexu AT III/f.Xa uvolňuje a může aktivovat další antitrombinové molekuly. Vzhledem k tomu, že fondaparinuxu chybí delší sacharidový řetězec nutný k vazbě na trombin (oproti nefrakcionovanému nebo nízkomolekulárnímu heparinu), ovlivňuje pouze faktor X (tab. 1).

Fondaparinux je po subkutánním podání rychle a kompletně vstřebán. Biologická dostupnost činí 100 %. Po podání 2,5 mg je dosaženo maximální koncentrace 0,39–0,5 mg/l po 3 hodinách. Parenterálně aplikovaný fondaparinux je distribuován zejména v krvi a pouze v menším rozsahu v extravaskulárním prostoru. In vitro je fondaparinux vysoce a specificky vázán na antitrombin III a neváže se významně na další plazmatické proteiny, na destičkový faktor 4 (PF4), ani na erytrocyty. U nemocných s normální funkcí ledvin je většina fondaparinuxu eliminována močí nezměněna (77 % do 72 hod. po podání), eliminační poločas je 17–21 hodin. Tento poločas umožňuje podání jedenkrát denně. Vylučování je prodlouženo u nemocných s poškozením ledvin – klesá při mírné renální insuficienci o 25 %, u středně významné nedostatečnosti (clearance kreatininu 30–50 ml/min.) je o 40 % nižší, u těžké pak o více než 50 %. Eliminace je prodloužena přibližně o 25 % i u nemocných starších 75 let. Nutno počítat i s nižším vylučováním u nemocných s hmotností pod 50 kg. Pohlaví naopak neovlivňuje farmakokinetické vlastnosti.

Fondaparinux neovlivňuje hladinu fibrinogenu, ale zvyšuje aktivitu proteinu S [1]. Neindukuje tvorbu protilátek (typu heparin/destičkový faktor 4) ani nenavozuje trombocytopenii.

Klinické zkušenosti

Maximum zkušeností s podáváním fondaparinuxu plyne z preventivních studií u nemocných s frakturou kyčle, elektivní náhradou kyčelního a kolenního kloubu. Proběhly i studie léčby akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a nejsou dosud uzavřeny velké studie v indikaci akutních koronárních stavů (tab. 2).

Profylaxe TEN po fraktuře v oblasti kyčelního kloubu

Ve dvojitě slepé, randomizované studii byl fondaparinux (aplikovaný v běžné dávce 2,5 mg) porovnáván s nízkomolekulárním heparinem (enoxaparinem, 40 mg denně) ve studii Penthifra [2]. Do studie bylo zařazeno 1 711 nemocných, průměrný věk nemocných při dané diagnóze byl vysoký (77 let), přičemž většinu tvořily ženy (75 %). Fondaparinux byl prvně podán 6 hodin po operaci. Oba srovnávané léky byly podávány 7 dní. Primární analýza účinku byla provedena u 1 250 nemocných. Incidence tromboembolických komplikací činila při léčbě fondaparinuxem 8,3 % vs 19,1 % u LMWH. Pokles těchto komplikací na méně než polovinu byl vysoce významný (RRR 56 %, p < 0,001).

Profylaxe TEN po náhradě kyčelního kloubu

Této indikaci byla věnována jedna z prvních studií II. fáze, hledající optimální dávku. Fondaparinux v 5 různých dávkách byl porovnáván s 30 mg enoxaparinu dvakrát denně u 933 nemocných. Diagnóza flebotrombózy (FT) byla stanovena na základě flebografie provedené v 5.–10. postoperační den. Fondaparinux měl statisticky signifikantní, na dávce závislý účinek. Podaná dávka ovlivnila jak účinnost, tak i bezpečnost. Dávka nad 3 mg byla spojena s významným vzestupem rizika krvácení a tato větev byla předčasně ukončena. Studie ukázala, že optimální dávka fondaparinuxu byla 2,5 mg jedenkrát denně, podaná prvně 6 hodin po chirurgickém výkonu [3]. Dále proběhly dvě významné studie, ve kterých 2,5 mg fondaparinuxu bylo porovnáváno s enoxaparinem (buď v dávce 30 mg dvakrát denně, nebo 40 mg jedenkrát denně). Do studie Pentathlon 2002 s nižší dávkou bylo zařazeno 2 275 nemocných, průměrný věk byl 65 let, muži a ženy byli zastoupeni zhruba rovným dílem [4]. Výskyt tromboembolických příhod činil 6,1 % při léčbě fondaparinuxem a 8,3 % při enoxaparinu (RRR = 26 %). Ve studii Ephesus s vyšší dávkou enoxaparinu bylo 2 309 pacientů, přičemž věk a poměr pohlaví byl přibližně stejný [5]. Obdobné bylo i časové dávkovací schéma, kdy podání fondaparinuxu bylo u většiny zahájeno 6 hod. po operaci a podání enoxaparinu 12 hodin před operací. Oba léky byly podávány 7–2 dny po výkonu. V této studii bylo podání fondaparinuxu významně lepší: počet příhod byl 4,1 % vs 9,2 % (RRR = 56 %, p < 0,001).

Profylaxe TEN po náhradě kolenního kloubu

V této indikaci byla ve studii Pentamaks dávka 2.5 mg fondaparinuxu porovnávána s 30 mg enoxaparinu aplikovaného dvakrát denně u 1 049 nemocných [6]. Průměrný věk ve studii činil 68 let a 59 % tvořily ženy. Zahájení aplikace bylo obdobné jako ve většině předešlých studií: fondaparinux byl podán 6 hodin po operaci a enoxaparin nejdříve za 12 hodin (nejčastěji po 21 hodinách), doba léčby byla opět 7–2 dny. Fondaparinux snížil počet trombotických příhod o 55 % (12,5 % vs 27,8 %, RRR = 55 %, p < 0,001). Větší krvácení se vyskytlo častěji ve skupině léčené fondaparinuxem.

Prevence TEN po rizikových chirurgických výkonech v abdominální oblasti

Studie Pegasus porovnávala skupinu léčenou fondaparinuxem proti konvenční medikaci dalteparinem [7]. Vysoké riziko tromboembolické nemoci bylo stanoveno na základě věku nad 60 let nebo u starších 40 let s jedním nebo více dalšími riziky: obezitou, předchozí anamnézou prodělané trombózy, městnavou slabostí srdeční, chronickou obstrukční nemocí plicní, nespecifickým střevním zánětem nebo operací pro maligní nádor. Fondaparinux byl dávkován v obvyklé dávce – tj. 2,5 mg denně, s první dávkou 6 hodin po operaci. Dalteparin byl podán v dávce 2 500 IU 2 hodiny před operací a 2 500 IU po 12 hodinách od první dávky, s následnou dávkou 5 000 IU denně. Oba přípravky byly podávány po dobu 7–2 dnů. Sledování bylo ukončeno po 30 dnech. Primárním ukazatelem účinnosti v prevenci byla flebotrombóza (FT) zjišťovaná 10. den studie. Metodou detekce byla ascendentní flebografie provedená mezi 5. a 10. dnem. Do studie bylo zařazeno 2 927 nemocných, přičemž flebografie byla provedena u 2 048 z nich. Ve srovnání s dalteparinem snížil fondaparinux incidenci FT z 6,1 na 4,6 % (o 26 %, p = 0,14). Zejména u nemocných s maligním onemocněním bylo snížení větší (ze 7,7 % na 4,7 %, tj. redukce o 41 %, p = 0,02). Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti krvácení. Souhrnem lze říci, že fondaparinux byl přinejmenším stejně účinný jako dalteparin a stejně bezpečný. Vyšší účinnosti dosáhl u podskupiny nemocných léčených chirurgicky pro maligní proces.

Prevence TEN u nechirurgických, hospitalizovaných nemocných

Význam fondaparinuxu v této indikaci sledovala studie Artemis [8]. Do studie byli začleněni zejména nemocní se středním rizikem TEN (hospitalizace pro srdeční, respirační, infekční nebo obecně zánětlivé onemocnění) nad 60 let věku, u kterých byl předpoklad doby pobytu na lůžku minimálně 4 dny. Ukazatelem účinnosti byla opět ascendentní flebografie mezi dnem 6–14 od začátku hospitalizace, celkově byli nemocní sledováni 30 dnů. Celkově bylo randomizováno 849 nemocných, flebografie byla dostupná u 644. Šlo o porovnání účinku fondaparinuxu (2,5 mg) proti placebu. Fondaparinux snížil významně incidenci flebotrombózy z 10,5 na 5,6 % (snížení o 49,5 %, p = 0,029). Fondaparinuxem léčení pacienti nezaznamenali plicní embolii, zatímco v placebové větvi došlo k 5 fatálním plicním embolizacím. V závěru ve skupině fondaparinuxové zemřelo 3,3 % nemocných a ve větvi placebové 6,0 %. Incidence většího krvácení byla nízká – jedna příhoda v každé ze skupin.

Léčba symptomatické hluboké žilní trombózy (DVT)

V této oblasti existují s fondaparinuxem 3 studie. První studie fáze IIb hledala vhodnou léčebnou dávku a další byly 2 studie III. fáze zkoušení – Matisse-DVT a Matisse-PE [9, 10]. V obou studiích programu Matisse byla léčebná dávka fondaparinuxu stanovena na 7,5 mg, přičemž primárním ukazatelem efektivity byla rekurence fatální nebo nefatální flebotrombózy po dobu 3měsíčního sledování. Parametrem bezpečnosti byl jako obvykle výskyt krvácení a úmrtí. Celkem 2 213 nemocných průměrného věku 61 let bylo zařazeno do studie léčby flebotrombózy Matisse-DVT. Trombóza musela být potvrzena duplexní sonografií nebo flebografií. Léčebná dávka 7,5 mg fondaparinuxu (5 mg u nemocných pod 50 kg a 10 mg u nemocných s hmotností nad 100 kg) podaná jedenkrát denně byla v dvojitě slepém provedení porovnána s léčbou enoxaparinem 1 mg/kg hmotnosti, aplikované dvakrát denně. Minimální doba aplikace obou léků parenterálně činila 5 dní a byla ukončena při vzestupu protrombinového času (INR > 2). Výsledná analýza ukázala, že fondaparinux je stejně účinný a bezpečný jako enoxaparin. Kritérii byla rekurence trombózy po 3 měsících (3,9 % u fondaparinuxu vs 4,1 % u enoxaparinu), množství navozených větších krvácení (2,6 % vs 2,4 %) a mortalita 3,8 % vs 3,0 %). Třetina nemocných byla léčena na bázi ambulatní. Studie Matisse-PE porovnávala účinnost fondaparinuxu v léčbě hemodynamicky stabilní plicní embolie, ve srovnání s nitrožilním kontinuálním podáním heparinu u 2 205 nemocných. Opětný výskyt TEN se objevil po 3 měsících celkově u 3,8 % nemocných léčených fondaparinuxem a u 5 % nemocných na nefrakcionovaném heparinu (Unfractionated Heparin – UFH). Relativní snížení rizika tedy činilo 25 %. Četnost krvácení a úmrtí byly srovnatelné. Rozdíl léčebný byl nejvýraznější u nemocných s aktivním maligním procesem (8,9 % vs 17,2 % s rekurencí při UFH). Tyto studie ukázaly, že fondaparinux je stejně účinný a bezpečný jako stávající standardní terapie. K léčbě postačuje jedna fixní denní dávka fondaparinuxu, aplikovaná podkožně. Pouze nemocní s hmotností pod 50 kg a nad 100 kg vyžadují úpravu dávky.

Užití v indikaci perkutánní koronární intervence (PTCA)

V této indikaci proběhla pouze malá pivotní studie, kdy před PTCA byla podána během 5 minut intravenózní infuze 12 mg fondaparinuxu spolu s 500 mg acetylsalicylové kyseliny (ASA) [11]. Byla potvrzena bezpečnost i účinnost v prevenci arteriální trombózy. V této indikaci probíhá studie Aspire, která srovnává efekt fondaparinuxu (2,5 mg nebo 5 mg nitrožilně) s UFH po provedené koronární intervenci. Do této studie jsou randomizováni jak pacienti připravovaní k elektivní PTCA, tak nemocní s výkonem pro infarkt myokardu s elevacemi ST nebo bez nich. Kromě léčby ASA jsou nemocní předléčeni clopidogrelem, stratifikace dávek je prováděna navíc s ohledem na konkomitantní podání inhibitorů glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. Souhrnným sledovaným ukazatelem je úmrtí, reinfarkt myokardu, nutnost urgentní revaskularizace do 48 hodin od intervence. Bezpečnost je sledována množstvím a významností krvácení v témže časovém období.

Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevací ST úseku (NSTEMI)

Studie Pentua porovnávala fondaparinux v různých dávkách (2,5, 4, 8 a 12 mg) s enoxaparinem (1 mg/kg 2x denně) u 1 147 nemocných [12]. Četnost ukazatele účinnosti (souhrn úmrtí, infarktů myokardu a rekurence ischémie) činila ve skupině fondaparinuxu 37,0 % ve srovnání s 40,2 % na enoxaparinu, sledování proběhlo 9. den po zařazení do studie. Paradoxně nejmenší dávka fondaparinuxu měla nejmenší počet příhod (30 %). Množství krvácivých příhod se nelišilo. Téže indikaci je věnována i megastudie Michelangelo (OASIS-5) prováděná na 16 000 nemocných s nestabilní anginou a NSTEMI [13]. K obvyklé terapii dostávají nemocní po dobu 2–8 dnů buď 2,5 mg fondaparinuxu, nebo 1 mg/kg enoxaparinu. Cílem studie je ověřit, zda fondaparinux je stejně, nebo dokonce více účinný proti enoxaparinu v prevenci úmrtí, infarktu myokardu nebo refrakterní ischémie.

Léčba akutního infarktu myokardu

V této indikaci provedená studie Pentalyse byla studií hledající optimální dávku [13]. Srovnávala účinek fondaparinuxu se standardním heparinem u 333 nemocných s elevacemi ST úseku, kteří jako základní léčbu dostávali acetylsalicylovou kyselinu a alteplázu. Fondaparinux ve všech dávkách byl dobře tolerován a stejně účinný jako UFH v udržení průchodnosti arteriální tepny po trombolýze. Studie Michelangelo (OASIS-6) není ještě ukončena. Jde o stanovení účinnosti a bezpečnosti fondaparinuxu u širokého spektra nemocných s elevacemi ST úseku. Deset tisíc nemocných má být randomizováno k subkutánnímu podání 2,5 mg fondaparinuxu na dobu 8 dnů, nebo ke kontrolní medikaci (placebo, nebo intravenózní heparin). Stratifikace nemocných je dána tím, zda je nebo není indikováno podání nefrakcionovaného heparinu – v závislosti na lokálních zvyklostech, a zejména na typu použité reperfuzní terapie.

Léčba heparinem indukované trombocytopenie (HIT)

Máme k dispozici několik kazuistik, kde pro léčbu tohoto stavu bylo užito fondaparinuxu. V případě 2. typu HIT, zprostředkovaného imunologicky (protilátky se tvoří proti neoantigenu tvořenému destičkovým faktorem 4 a heparinem), hrozí tromboembolické komplikace až v 50 %. Je tedy nutno přerušit podávání heparinu a alternativní antikoagulace. V této indikaci se používá lepirudin, danaparoid a argatroban. Například v Heidelbergu a Mannheimu podali 8 nemocným s HIT II. typu nebo s trombocytopenií neumožňující další léčbu heparinem fondaparinux v dávce 2,5 mg denně, přičemž žádný z těchto nemocných neprodělal tromboembolickou ani jinou komplikaci [14].

Indikace

Fondaparinux je indikován v prevenci hluboké žilní trombózy: u nemocných po fraktuře kyčle, po náhradě kyčelního kloubu a po elektivní náhradě kolenního kloubu.

Fondaparinux je spolu s warfarinem schválen v léčbě akutní žilní trombózy a plicní embolizace. V ostatních indikacích se zatím jeho účinnost a bezpečnost prověřuje.

Kontraindikace

Vzhledem k tomu, že fondaparinux je téměř výhradně vylučován ledvinami, je jeho podání kontraindikováno u nemocných s těžší renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min.), které by mohlo pacienta ohrozit větším krvácením. Fondaparinux je také kontraindikován u nemocných s hmotností nižší než 50 kg, dále u nemocných s aktivním krvácením, infekční endokarditidou, trombocytopenií a u nemocných se známou přecitlivělostí na fondaparinux.

Rizika aplikace

Jako u všech antikoagulancií je rizikem podání především nežádoucí navozené krvácení z oblasti sliznic, vpichů po punkcích, případně do tělních dutin. V případě navození krvácení je možno omezit jeho účinek podáním aktivovaného faktoru VII.

Závěr

Fondaparinux je nové antitrombotikum k podkožní aplikaci, které, na rozdíl od heparinů, inhibuje výlučně X. koagulační faktor. Po vazbě s antitrombinem III zvyšuje možnosti inaktivace faktoru Xa až 300násobně. Navíc vazba na ATIII je reverzibilní a každá molekula fondaparinuxu může následně aktivovat další antitrombinové molekuly. Díky příznivým farmakokinetickým vlastnostem a výsledkům studií byl fondaparinux schválen v prevenci tromboembolismu v ortopedických indikacích a v léčbě flebotrombózy a plicní embolie v USA i ve státech EU.