Přeskočit na obsah

Clopidogrelum

Zavedení thienopyridinů do klinické praxe v polovině devadesátých let 20. století umožnilo revoluci v intervenční kardiologii. Stenty do té doby byly spjaty s 6–8% rizikem subakutní trombózy a s 12–13% rizikem závažných krvácivých komplikací (v důsledku léčby kombinací heparinu s warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou, ASA). Zjednodušení antitrombotické medikace po implantaci stentů na duální protidestičkovou léčbu (ASA + ticlopidin, později ASA + clopidogrel) snížilo riziko trombózy stentu na méně než 1 % a riziko krvácivých komplikací po PCI na 1–2 %. Přibližně v téže době studie CAPRIE prokázala o 9 % vyšší antitrombotickou účinnost clopidogrelu ve srovnání s ASA při současném o 30 % nižším výskytu krvácení. Řada následujících klinických studií prosadila clopidogrel do široké medicínské praxe v těchto indikacích: perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom, cévní mozková příhoda, sekundární prevence infarktu myokardu, sekundární prevence cévní mozkové příhody. V těchto indikacích se clopidogrel podává buď v kombinaci s ASA, nebo jako monoterapie (tam, kde nemocní ASA netolerují). Clopidogrel je tedy dnes protidestičkovým léčivem s nejpříznivějším poměrem účinek/bezpečnost. Neprokázalo se však, že by clopidogrel byl vhodný i pro primární prevenci u rizikových, ale klinicky zatím zdravých osob – zůstává tedy nejúčinnějším léčivem vyhrazeným pro sekundární prevenci aterotrombotických příhod u osob, u kterých se aterotrombóza již klinicky manifestovala.

Farmakologická skupina

Clopidogrel je protidestičkové léčivo, které brání vzniku trombů. Patří tedy mezi antitrombotika. Chemicky jde o thienopyridin.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Clopidogrel je chemicky methyl(+)-(S)-a-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2- C]pyridin-5(4H) acetát (obr. 1). V léčivém přípravku je obsažen ve formě hydrogensulfátu.

Sumární vzorec: 

clopidogrel: C16H16ClNO2S

clopidogrel hydrogensulfát: C16H16ClNO2S . H2SO4

Molekulová hmotnost:

clopidogrel: 321,82

clopidogrel hydrogensulfát: 419,9

Přibližně 97,88 mg hydrogensulfátu odpovídá 75 mg clopidogrelu. Clopido-grel hydrogensulfát je bílá nebo téměř bílá tuhá látka prakticky nerozpustná ve vodě při neutrálním pH, ale snadno rozpustná při pH 1. Též se snadno rozpouští v methanolu, je rozpustná v methylenchloridu a prakticky nerozpustná v ethyletheru. Specifická optická rotace clopidogrelu je +56°.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Clopidogrel je ireverzibilní inhibitor destičkového receptoru P2Y12. Zabraňuje aktivaci a následné agregaci trombocytů, které spouští adenosindifosfát (ADP). ADP je uvolňován červenými krvinkami, poškozenými endotelovými buňkami a samotnými aktivovanými krevními destičkami. Účinek ADP je zprostředkován skupinou nukleotidových receptorů P2, které jsou na povrchové membráně destiček (obr. 2).

Kliknutím obrázek zvětšíte - maximální kvalita pro Vaše pohodlí

Receptory P2 se dělí na podtypy P2X (pracující na principu iontového kanálu) a P2Y (pracující na principu aktivace proteinu G). Aktivace receptoru P2X1 adenosindifosfátem vede k transmembránovému vtoku vápníku intracelulárně. Receptor P2X1 nesehrává v agregaci trombocytů podstatnou roli a thienopyridiny na něj nepůsobí. Byly identifikovány dva receptory P2Y pro ADP. Stimulace receptoru P2Y1 vede k aktivaci fosfolipázy C, ke změně tvaru krevních destiček a k mobilizaci intracelulárního kalcia. Stimulace druhé populace receptorů P2Y (označované P2Y12) vede k potlačení aktivity adenylcyklázy a inhibici fosforylace cytoskeletového proteinu VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) [1, 2]. Blokáda kteréhokoliv subtypu receptorů P2Y zabraňuje agregaci trombocytů. Oba receptory mají sedm transmembránových domén, které jsou spojeny s G-proteinem; P2Y1 s proteinem Gq a P2Y12 s proteinem Gai2. Receptory se vzájemně ovlivňují. Pro maximální aktivaci trombocytů je esenciální aktivace proteinu Gq i proteinu Gi. Za robustnost, resp. maximální efekt ADP-indukované agregace je odpovědná stimulace P2Y1. Receptor P2Y12 odpovídá za přetrvávání a amplifikaci ADP-indukované agregace trombocytů. Aktivace obou receptorů P2Y je esenciální pro ADP-indukovanou agregaci trombocytů [1, 2].

Clopidogrel je prodrug. V játrech je cytochromem P-450 transformován na aktivní metabolit. Inaktivace destičkového receptoru P2Y12 tímto metabolitem je ireverzibilní. Krevní destičky exponované clopidogrelu zůstávají trvale poškozené. Nevratná modifikace receptoru je vysvětlována vznikem disulfidových přemostění (můstků) mezi reaktivní thiolovou skupinou aktivního metabolitu clopidogrelu a zbytkem cysteinu na receptoru P2Y12.

Farmakokinetické vlastnosti

Clopidogrel, S-enantiomer racemické látky PCR 4099, je rychle metabolizován v játrech krátce po absorpci z gastrointestinálního traktu. Koncentrace mateřské látky v plazmě jsou na hranici detekovatelnosti, hlavním metabolitem je neaktivní karboxylový derivát SR 26334. Za vlastní účinek je pravděpodobně zodpovědný thiolový derivát, který vzniká oxidací clopidogrelu na 2-oxo-clopidogrel a jeho další hydrolýzou.

Inhibice agregace byla pozorována již po 2 hodinách od podání první dávky clopidogrelu, ustáleného stavu v účinku na agregaci trombocytů je dosahováno po 3–7 dnech. Krevní destičky jsou inhibovány ireverzibilně, po 5 dnech od ukončení dávkování clopidogrelu se koagulační parametry vracejí k původním hodnotám, protože modifikované destičky jsou dostatečně nahrazeny zdravými.

V klinicky běžně používaných dávkách (50–150 mg/den) byla kinetika clopidogrelu lineární.

Absorpce

Clopidogrel je rychle absorbován a metabolizován. Na základě analýz koncentrace metabolitů v moči a stolici je odhadována absorpce clopidogrelu na 50 %. Některé studie poukazují na interindividuální variabilitu absorpce clopidogrelu. Potrava neovlivňuje vstřebávání clopidogrelu. Neaktivní metabolit SR 26334 představuje zhruba 85 % cirkulujících metabolitů v plazmě. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace tohoto metabolitu byla ve studii na zdravých dobrovolnících ve věku 61–76 let 7,12–7,43 mg/l*hod.

Distribuce

Hlavní metabolit clopidogrelu je v plazmě vázán na plazmatické bílkoviny z 94– 98 %. Vazba je v klinicky používaných dávkách clopidogrelu nesaturabilní.

Metabolismus

Po absorpci ve střevě je clopidogrel z velké části v játrech hydrolyzován na neaktivní metabolit SR 26334. Clopidogrel je metabolizován pomocí cytochromu P-450, zejména 1A, 3A a 2B.

Eliminace

Renální exkrece neaktivního metabolitu je zhruba 50 %, stolicí je vyloučeno okolo 46 % podaného množství. Jeho eliminační poločas je 7–8 hodin.

Specifické stavy

Plazmatické koncentrace metabolitů clopidogrelu byly u starších pacientů 3x vyšší než u mladých dobrovolníků, nicméně tento jev nemá zřejmě klinicky významný dopad. Podobný závěr byl udělán i u pacientů s těžkým renálním selháním, kde nebyl pozorován rozdíl v délce krvácení mezi pacienty s těžkým ledvinovým selháním a kontrolní skupinou, stejně tak jako u pacientů s jaterní cirhózou, kde sice byly pozorovány výrazně vyšší koncentrace clopidogrelu v plazmě, avšak účinek jeho metabolitů ovlivněn nebyl [17, 18].

Klinické zkušenosti a indikace

Aterotrombóza je geralizované progresivní postižení cévního řečistě. Až 40 % pacientů má klinické znaky postižení různých tepenných řečišť [3]. Z hlediska patofyziologie jde o disrupci aterosklerotického plátu, která spouští řadu reakcí, jejichž důsledkem je vznik nasedajícího trombu. Aktivace krevních destiček je v procesu tvorby na destičky bohatého trombu klíčová. Stimulací membránových receptorů destiček tromboxanem A2, adenosindifosfátem, trombinem, epinephrinem, serotoninem, kolagenem dochází k aktivaci intracelulárních procesů, jejichž cílem je změna konfigurace receptoru – glykoproteinu (GP) IIb/IIIa do formy, ve které je schopen vazby s fibrinogenem. Vazba fibrinogenu s receptory GP IIb/IIIa různých trombocytů vytváří trombus. Antitrombotika jsou léky, které brání aktivaci krevních destiček. Kyselina acetylsalicylová (ASA) brání syntéze tromboxanu A2 inhibicí cyklooxygenázy. Thienopyridiny blokují ireverzibilně receptor pro ADP. Inhibitory trombinu (hepariny, pentasacharidy, hirudiny) ovlivňují kromě aktivace trombocytů i koagulaci. Inhibitory receptoru GP IIb/IIIa obsazují receptor pro fibrinogen. Clopidogrel je laboratorně účinnějším antitrombotikem nežli ASA, ale je méně účinný ve srovnání s inhibitory GP IIb/IIIa.

Účinnost a bezpečnost clopidogrelu byla ověřována četnými klinickými studiemi zahrnujícími celé spektrum aterotrombotických nemocí: od sekundární prevence aterotrombotických příhod (studie CAPRIE, část studie CHARISMA), přes akutní koronární syndromy (studie CURE, CLARITY, COMMIT), recentní ischemickou cévní mozkovou příhodu (studie MATCH), k primární prevenci pacientů s vysokým rizikem aterotrombotických příhod (část studie CHARISMA). Na velkých souborech pacientů byla ověřena účinnost a bezpečnost clopidogrelu u nemocných podstupujících perkutánní koronární intervenci (studie CLASSICS, CREDO, PCI-CURE, PCI-CLARITY). Probíhá studie (CAMPER) ověřující vliv clopidogrelu na prognózu u nemocných s endovaskulární revaskularizací periferních tepen. Srovnání vlivu kombinované antitrombotické léčby (clopidogrel plus ASA) a antikoagulační léčby warfarinem v prevenci trombotických komplikací u pacientů s fibrilací síní je předmětem studie ACTIVE. Přehled klinických studií je uveden v tab. 1.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Kliknutím obrázek zvětšíte

Clopidogrel versus ASA

Sekundární prevence

Studie Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) srovnávala účinnost a bezpečnost léčby clopidogrelem oproti ASA u pacientů po aterotrombotické příhodě. Léčba clopidogrelem vedla ve srovnání s léčbou ASA ke 8,7% (p = 0,043) snížení relativního rizika kombinovaného klinického ukazatele – ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, vaskulární smrti (graf 1).

Kliknutím obrázek zvětšíte

 U nejrizikovějších pacientů byl přínos z léčby clopidogrelem největší. Monoterapie clopidogrelem byla spojena s významně nižším výskytem krvácení než monoterapie ASA. Ze studie CAPRIE lze tedy vyvodit, že clopidogrel je o 9 % účinnější a o 30 % bezpečnější než ASA.

Clopidogrel a ASA versus placebo a ASA

Kombinace antitrombotik s odlišnými mechanismy účinku má potenciál aditivního klinického přínosu pro pacienta.

Perkutánní koronární intervence (PCI)

Poprvé byla bezpečnost a účinnost kombinované léčby clopidogrelem (s nasycovací dávkou 300 mg nebo bez ní) s ASA ověřována ve studii Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS) [4]. Do studie byly zařazeni pacienti (do 6 hod.) po implantaci intrakoronárního stentu. Studie prokázala bezpečnost duální antitrombotické léčby clopidogrel a ASA. Výskyt nežádoucích účinků (krvácení, trombocytopenie, neutropenie, vedlejších účinků s důsledkem ukončení léčby) byl u této kombinace významně nižší nežli ve skupině léčené ticlopidinem a ASA. Efektivita obou kombinací ve snižování výskytu kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu a revaskularizace intervenované tepny byla srovnatelná. Nasycovací dávka 300 mg clopidogrelu byla pacienty dobře tolerována.

Cílem studie Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) [5] bylo zjistit přínos dlouhodobé (12 měsíců) léčby clopidogrelem po PCI a přínos předléčení clopidogrelem nasycovací dávkou (300 mg). Všichni nemocní byli léčeni standardně ASA. Soubor tvořili pacienti s nestabilní (akutní koronární syndrom) i se stabilní koronární nemocí. Dlouhodobá léčba clopidogrelem v kombinaci s ASA vedla k významnému snížení počtu úmrtí a vaskulárních příhod (relative risk reduction nižší o 27 %) (graf 2).

Kliknutím obrázek zvětšíte

 Studie rovněž potvrdila další snížení výskytu kombinovaného klinického ukazatele (smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) u pacientů předléčených nasycovací dávkou clopidogrelu nejméně 6 hodin před intervencí. O přínosu duální antitrombotické léčby clopidogrelem a ASA u pacientů podstupujících PCI pro akutní koronární syndrom (PCI-CURE, PCI-CLARITY) pojednáme v následující části.

Akutní koronární syndrom (AKS)

Další úspěšnou kapitolou kombinované antitrombotické léčby clopidogrelem s ASA jsou akutní koronární syndromy. Ve studii Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevací segmentů ST snižovala kombinace protidestičkových léků výskyt nežádoucích koronárních příhod ve srovnání s monoterapií ASA o 20 % [6]. Příznivý vliv clopidogrelu byl patrný už v prvních hodinách léčby. Divergentní charakter křivky výskytu koronárních příhod (ve prospěch duální léčby) přetrvával po celou dobu sledování (12 měsíců) (graf 3).

Kliknutím obrázek zvětšíte

 Část (2658) pacientů studie CURE podstoupila PCI. Intervenční podstudie sledovala rozdíl v prognóze pacientů, kteří byli clopidogrelem předléčeni a pokračovali v léčbě po dobu 12 měsíců, a těmi, u kterých léčba začala až po PCI a trvala 4 týdny (studie PCI-CURE) [7]. Předléčení clopidogrelem před PCI a následná dlouhodobá léčba snížily výskyt ischemických příhod o 1/3 (graf 4).

Kliknutím obrázek zvětšíte

Studie Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY-TIMI-28) [8, 9] a studie Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study (COMMIT/CCS-2) [10] testovaly hypotézu přínosu clopidogrelu v léčbě pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi segmentů ST (STEMI). Ve studii CLARITY-TIMI-28 byli pacienti se STEMI léčení farmakologickou reperfuzní léčbou (ASA, fibrinolýza, heparin) randomizováni k terapii clopidogrelem (75mg/d) s úvodní nasycovací dávkou (300 mg), nebo k podávání placeba. Clopidogrel ve srovnání s placebem významně snížil výskyt sledovaného kombinovaného ukazatele (smrt, rekurentní infarkt myokardu nebo rekurentní ischémie s potřebou urgentní revaskularizace) o 20 %. Léčba clopidogrelem zvyšovala efekt fibrinolýzy a kyseliny acetylsalicylové v obnovení průtoku infarktovou tepnou [9]. Významná data přinesla studie Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study (COMMIT/CCS-2), v níž bylo sledováno téměř 46 000 pacientů s infarktem myokardu s elevacemi segmentů ST nebo novou blokádou Tawarova raménka. Přidání clopidogrelu (75mg/ den) ke standardní medikaci ASA vedlo k 9% snížení relativního rizika smrti, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Relativní riziko smrti se snížilo o 7 % [10]. Důležitým poznatkem obou studií bylo, že léčba clopidogrelem nevedla ani u nemocných léčených fibrinolýzou k významnému vzestupu rizika velkého krvácení, a to ani u populace starých pacientů. Věkový limit pro zařazení do studie COMMIT byl 100 let [8–10].

Primární a sekundární prevence

Studie Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) Trial [11] testovala hypotézu účinnosti clopidogrelu jako aditivní léčby k ASA u nemocných s vysokým rizikem aterotrombotické příhody. Sledována byla populace 15 603 nemocných s manifestní cerebrovaskulární, koronarovaskulární chorobou nebo symptomatickou chorobou periferních tepen a populace pacientů s vysoce rizikovým profilem pro vznik aterotrombotické příhody. Clopidogrel ve studii nesnížil riziko kombinovaného klinického ukazatele infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulární smrti. Léčba kombinací clopidogrelu s ASA ve srovnání s léčbou pouze ASA nesnižovala ani samostatné riziko uvedených příhod. Podskupinová analýza studie však ukázala, že kombinovaná antitrombotická léčba přinesla významný prospěch nemocným (= v sekundární prevenci se tedy clopidogrel osvědčil obdobně jako ve studii CAPRIE), ale nepřinesla vůbec žádný prospěch zdravým osobám (clopidogrel nemá význam pro primární prevenci).

Clopidogrel po implantaci lékových stentů

Doporučení Evropské kardiologické společnosti pro provádění PCI [13] uvádějí doslova: „Po implantaci lékového stentu by měl být clopidogrel podáván po dobu nejméně 6–12 měsíců, aby se předešlo pozdní trombóze stentu." Nedávno zveřejněné výsledky studie Basel Stent Cost-effectiveness Trial-Late Thrombotic Events (BASKET-LATE) [14] ukázaly varující téměř 5% riziko velmi pozdní trombózy lékového stentu (mezi 7.–18. měsícem po jeho implantaci). Jsou popsány kazuistiky, kdy nemocný s lékovým stentem dostal rozsáhlý infarkt myokardu několik dní poté, co přestal užívat clopidogrel, a to i pokud jej předtím užíval nepřetržitě rok od implantace. I když přímý důkaz pro nutnost podávání clopidogrelu déle než 6–12 měsíců po implantaci lékového stentu zatím podán nebyl, řada předních kardiologů považuje v této indikaci (lékové stenty) za vhodné podávat clopidogrel až po dobu 2 let.

Zařazení do současné palety léčiv

Monoterapie clopidogrelem je účinnější v sekundární prevenci aterotrombotických příhod ve srovnání s monoterapií ASA. Navíc je clopidogrel lépe tolerován a má méně vedlejších účinků. Limitací, která brání širšímu využití v této indikaci, je vyšší cena clopidogrelu. V praxi jsou v rámci sekundární prevence clopidogrelem léčeni pacienti, kteří ASA netolerují nebo je u nich kontraindikována. S ukončením patentové ochrany přípravku lze očekávat nárůst monoterapie clopidogrelem v sekundární prevenci aterotrombotických příhod.

Antitrombotická léčba clopidogrelem a ASA je na základě výsledků klinických studií doporučenou kombinací u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevací segmentů ST [12]. Výsledky studií budou jistě důvodem akceptace této léčby pro standardní doporučení u všech nemocných s akutním koronárním syndromem s elevacemi ST nebo novou raménkovou blokádou. Duální antitrombotická léčba kombinací clopidogrel a ASA zvýšila efektivitu PCI. Alternativou podávání clopidogrelu pacientům podstupujícím PCI je stejně účinný thienopyridin – ticlopidin. Vyšší výskyt vedlejších účinků, hlavně život ohrožující suprese hemopoézy, vytěsňuje ticlopidin ze standardní léčby. Nedořešenou zůstává otázka přínosu dlouhodobé kombinované léčby clopidogrelem a ASA v sekundární prevenci aterotrombotické příhody. Design studie CHARISMA neumožnil podat na ni definitivní odpověď. Otevřenou zůstává komparace dlouhodobé léčby clopidogrelem ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci aterotrombotických příhod.

Kontraindikace

Clopidogrel je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na tuto látku či na další látky obsažené v lékové formě. Dostatečné zkušenosti nejsou s podáváním těhotným a kojícím matkám. U pacientů s vysokým rizikem krvácení (např. peptický vřed) je třeba zvážit poměr riziko/přínos léčby clopidogrelem.

Nežádoucí účinky

Ve studii CAPRIE byl clopidogrel v dávce 75 mg/den podáván 9577 pacientům po dobu 1,9 roku. Jeho účinek a bezpečnost byly srovnány s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 325 mg/den [3]. Celková frekvence nežádoucích příhod byla podobná v obou sledovaných větvích, nicméně četnost příhod v jednotlivých kategoriích se mírně lišila (graf 5).

Kliknutím obrázek zvětšíte

 Ve větvi léčené clopidogrelem bylo sledováno méně nežádoucích příhod týkajících se gastrointestinálního traktu (27,14 % vs 29,82 %) a centrálního nervového systému (22,3 % vs 23,8 %), naopak pozorována byla vyšší frekvence nežádoucích kožních reakcí (15,8 % vs 13,1 %). Celková četnost krvácivých komplikací byla podobná u obou léčených skupin (9,27 % clopidogrel vs 9,28 ASA), avšak gastrointestinální krvácení bylo u clopidogrelu méně časté (1,99 % vs 2,66 %).

Ve studii CURE byl clopidogrel (75 mg/ den) podáván v kombinaci s ASA, či kontrolní skupina užívala jen ASA. V kombinaci bylo pozorováno významné krvácení ve 3,7 % případů oproti 2,7 % případů léčených pouze ASA (p < 0,001; RR = 1,38 95% CI: 1,13–1,67) [6]. Frekvence výskytu významného krvácení závisela na použité dávce ASA (2,6 % clopidogrel + ASA < 100 mg/den vs 2,0 % < 100 mg/den ASA; 4,9 % clopidogrel + ASA > 200 mg/ den vs 4,0 % ASA > 200 mg/den).

Ve vzácných případech se mohou vyskytnout poruchy krvetvorby. Výskyt trombotické trombocytopenické purpury se odhaduje na 4 případy/1 milion léčených pacientů. Počet pacientů s trombocytopenií či neutropenií se při léčbě clopidogrelem a ASA významně nelišil [17].

Lékové interakce

Výsledky farmakokinetických a farmakodynamických studií ukazují na nízký potenciál lékových interakcí. Ve studiích in vitro vykázal clopidogrel schopnost inhibovat CYP 2C9, a tím teoreticky ovlivňovat hladinu některých současně podaných léčiv. Klinický význam nebyl studiemi dostatečně doložen [17].

Antacida neovlivňují vstřebávání clopidogrelu. Clopidogrel neovlivňoval u zdravých dobrovolníků plazmatické hladiny digoxinu, theophyllinu, phenazonu a tyto látky též neovlivňovaly účinek clopidogrelu.

Při současném podávání léčiv ovlivňujících hemostázu (antitrombotik – ASA, ticlopidin, blokátory IIb/IIIa receptorů apod.; antikoagulancií – warfarin, heparin, nízkomolekulární hepariny apod.; fibrinolytik – streptokináza, altepláza apod.) je třeba zohlednit zvýšené riziko krvácení a kombinaci léků podávat pouze v případě, že přínos převýší možná rizika. Zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení bylo pozorováno po kombinaci clopidogrelu s naproxenem. Clopidogrel v klinické studii neovlivňoval antikoagulační účinek heparinu.

Dávkování

Standardní denní dávka clopidogrelu je 75 mg (= 1 tableta denně). U akutních koronárních syndromů a před koronární intervencí je potřebná tzv. loading čili nasycovací dávka, aby bylo rychle dosaženo terapeutické hladiny léku. U akutních koronárních syndromů (s PCI nebo bez PCI) jde o dávku 300 mg. Nejefektivnější je začít léčbu ihned po stanovení diagnózy a pokračovat v ní 12 měsíců. U elektivní PCI je volba optimální nasycovací dávky a intervalu předléčení předmětem recentně ukončených a probíhajících klinických studií. Podle výsledků zmiňovaných studií [5, 7, 9] a aktualizovaných doporučení [15] se má nasycovací dávka 300 mg clopidogrelu podat nejméně 6 hodin před koronární intervencí. Studie Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty (ARMYDA-2) [16] ukázala, že dávka 600 mg clopidogrelu podaná 6 hodin před PCI je ve srovnání s dávkou 300 mg účinnější v prevenci periprocedurálních komplikací. Ve světle těchto poznatků je optimální nasycovací dávkou clopidogrelu u nemocných s akutním infarktem myokardu s elevacemi ST, kteří podstupují primární PCI, dávka 600 mg podaná ihned po stanovení diagnózy. Optimální délka léčby clopidogrelem u pacientů s akutním koronárním syndromem (s PCI i bez PCI) je 12 měsíců. U pacientů s chronickou ICHS po elektivní implantaci stentu musí být clopidogrel podáván nejméně 1 měsíc, po lékovém stentu nejméně 6 měsíců. Optimální délka léčby je i po elektivní implantaci intrakoronárního stentu 1 rok.

Balení

Viz tab. 2.

Kliknutím obrázek zvětšíte

Seznam použité literatury

  • [1] Foster CJ, Prosser DM, Agans JM, et al. Molecular identification and characterization of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antithrombotic drugs. J Clin Invest 2001; 107: 1591–1598.
  • [2] Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J, et al. Molecular basis for ADP-induced platelet activation. I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets. J Biol Chem 1998; 273: 2024–2029.
  • [3] CAPRIE steering comittee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet 1996; 348: 1329–1339.
  • [4] Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH, Investigators FT. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000;102: 624–629.
  • [5] Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411–2420.
  • [6] Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.
  • [7] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.
  • [8] Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179–1189.
  • [9] Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005; 294: 1224–1232.
  • [10] COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomi sed placebo-controlled trial. The Lancet 2005; 366: 1622–1632
  • [11] Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2006; chybí zbytek citace
  • [12] Patrono C, Bachmann F, Baigent C, et al. European Society of Cardiology. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 166–181.
  • [13] Silber S, Albertsson P, Aviles FF, et al. Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 804–847.
  • [14] Basel Stent Cost-effectiveness Trial-Late Thrombotic Events (BASKET-LATE) BASKET-LATE, prezentováno na 55th Annual Scientific Scession of ACC 2006, Atlanta, www.theheart.org
  • [15] Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Cardiology/American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Writting Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113: 156–175.
  • [16] Patti G, Colonna G, Pasceri V, et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111: 2099–2106.
  • [17] Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000; 60 (2): 347–377.
  • [18] Micromedex Healthcare Series. Drugdex – Clopidogrel – Drug Evaluation. 1.2006.
  • [19] MV-AISLP 2.2006 – Plavix – SPC.

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…