Přeskočit na obsah

Gliklazid s řízeným uvolňováním

V článku autor předkládá přehled známých farmakologických parametrů gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR) \doplněný o výsledky působení gliklazidu MR na patofyziologické procesy ve tkáni cév u nemocných s diabetem. Výjimečnost některých farmakokinetických vlastností (nepřítomnost aktivních metabolitů) a farmakodynamických charakteristik (vysoká selektivita a reverzibilita vazby na receptor SUR-1) je spojena s nízkým potenciálem pro vznik hypoglykemií při použití gliklazidu MR. Účinnost je ověřena v řadě uvedených studií i dlouhodobým využitím v klinické praxi; studium účinků gliklazidu MR na oxidační stres a endotelovou dysfunkci však svědčí o tom, že gliklazid příznivě ovlivňuje tyto faktory nezávisle na zlepšení kompenzace diabetu. Uvedené farmakologické vlastnosti zajišťují gliklazidu MR nadále významné postavení mezi deriváty sulfonylurey a obecně v léčbě osob s diabetem 2. typu.

Farmakologická skupina

Gliklazid patří mezi antidiabetika ze skupiny derivátů sulfonylurey. ATC kód A10BB09.

Chemické a fyzikální vlastnosti

 Gliklazid je chemicky 1-(3-azabicyklo-[3,3,0]-okt-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea (obr. 1). Od příbuzných látek užívaných v humánní medicíně se liší přítomností heterocyklického jádra obsahujícího dusík s endocyklickou vazbou.

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec gliklazidu. Sumární vzorec: C15H21N3O3S
Molekulová hmotnost: 323,4

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Základním mechanismem účinku gliklazidu je stimulace sekrece inzulinu z β-buněk Langerhansových ostrůvků. Tento farmakologický efekt je navozen vazbou gliklazidu na SUR-1 receptor draslíkového kanálu v cytoplazmatické membráně β-buněk a následným uzavřením tohoto kanálu pro kationty kalia proudící z nitra buňky do extracelulární tekutiny. Takto dochází k depolarizaci cytoplazmatické membrány β-buněk a následnému otevření na napětí závislých kalciových kanálů, které umožní vstup kalcia intracelulárně. Zvýšení intracelulární hladiny kalcia v β-buňkách spouští celou sérii procesů vedoucích k aktivaci mikrotubulárního aparátu a k exocytóze granulí obsahujících inzulin. Inzulin uvolněný do krevního řečiště působí řadou známých pochodů (zvýšení odsunu glukózy do jater, svalu a tukové tkáně, snížení výdeje glukózy játry) snížení glykemie. V některých tkáních organismu byla zjištěna přítomnost dalších subtypů SUR receptoru, konkrétně SUR-2A v buňkách myokardu a SUR-2B v buňkách hladké svaloviny cév. I k těmto subtypům receptoru se mohou vázat deriváty sulfonylurey. Výjimečnou vlastností gliklazidu je výrazná selektivita k subtypu SUR-1, což vede k uzavření kaliových kanálů v β-buňkách, nikoli v buňkách myokardu či buňkách hladkého svalstva. Použití gliklazidu je takto spojeno s nízkým potenciálem vzniku nežádoucích účinků odvozených od působení přes jiné subtypy receptoru pro sulfonylureu (viz níže).

Obr. 2 Schematické znázornění charakteru vazby derivátů sulfonylurey na receptor SUR. Deriváty sulfonylurey, které obsahují benzamidovou strukturu (glimepirid, glibenklamid), se mohou vázat k subtypu SUR-1 na dvou odlišných místech, což snižuje pravděpodobnost spontánního rozvolnění vazby. Naopak molekula gliklazidu bez této chemické struktury se váže volně reverzibilně a tak působí uzavření kaliového kanálu a stimulaci sekrece inzulinu po kratší dobu, během níž nedojde k vyčerpání b-buňky. Působení gliklazidu je navíc selektivní k subtypu SUR-1, což vede k ovlivnění kaliových kanálů v b-buňkách a nikoli v buňkách myokardu, ve kterých se vyskytuje subtyp SUR-2A. Vazba gliklazidu k sulfonylureovému receptoru β-buňky se odlišuje od ostatních substancí ve skupině svou reverzibilitou. Míra reverzibility vazby derivátů sulfonylurey na receptor SUR-1 je ovlivněna chemickou strukturou molekul a v tomto kontextu hraje roli přítomnost či nepřítomnost benzamidové skupiny. Léčiva, která tuto strukturu obsahují (glimepirid, glibenklamid), se mohou vázat k SUR-1 na dvou odlišných místech, což snižuje pravděpodobnost spontánního rozvolnění vazby. Naopak molekula gliklazidu bez této chemické struktury se váže volně reverzibilním způsobem a tak působí uzavření kaliového kanálu a stimulaci sekrece inzulinu po kratší dobu, během níž nedojde k vyčerpání β-buňky (obr. 2).

Ztráta 1. fáze inzulinové sekrece je známou charakteristikou již časného stadia diabetu mellitu 2. typu a v případě obnovení 1. fáze sekrece inzulinu dochází ke zlepšení postprandiálních glykemií a k poklesu množství inzulinu secernovaného v rámci 2. fáze inzulinové sekrece. V clampových studiích u osob s diabetem 2. typu a při výzkumu prováděném na izolovaných perfundovaných pankreatech bylo pozorováno zesílení 1. fáze inzulinové sekrece a normalizace 2. fáze inzulinové sekrece pomocí gliklazidu [1, 2]. Sekrece inzulinu indukovaná podáváním gliklazidu vede k nižšímu riziku hypoglykemií a k minimálnímu vzestupu hmotnosti.

Hemovaskulární účinky

Účinky gliklazidu na proces trombózy byly sledovány v několika studiích, v nichž bylo zjištěno jeho působení na snížení markerů aktivace destiček: β-tromboglobulinu a tromboxanu B2 [3]. Dále bylo prokázáno zvýšení fibrinolytické aktivity endotelu a zvýšení aktivity tkáňového aktivátoru plazminogenu ve vztahu k hladinám inhibitoru-1 aktivátoru plazminogenu [4]. Všechny tyto uvedené procesy působí omezení procesu mikrotrombózy.

Působení v rámci ochrany před oxidačním stresem

Molekula gliklazidu obsahuje specifickou cyklickou strukturu amino-azabicyklo-oktan, který je navázán na hydrazidovou skupinu sulfonylurey. Tato heterocyklická struktura má schopnost vychytávat reaktivní formy kyslíku, a proto může mít molekula gliklazidu ochranný vliv před oxidačním stresem [5]. Tato hypotéza byla potvrzena výsledky několika studií. Studie srovnávající in vitro účinek gliklazidu a glibenklamidu na přežití β-buněk vystavených oxidačnímu stresu (navozenému přidáním H2O2) ukázala, že gliklazid zajišťoval vyšší míru ochrany vyjádřenou 55,9% přežitím β-buněk oproti 30% přežití při podávání glibenklamidu [6].

Antioxidační účinky gliklazidu byly pozorovány ve studii in vitro, jejíž výsledky ukázaly významné zvýšení odolnosti LDL částic k oxidaci vlivem gliklazidu. Podobně ve vzorcích s přidaným gliklazidem byla významně zvýšena celková plazmatická antioxidační kapacita, a to z 1,09 Ī 0,11 mmol/l na 1,23 Ī 0,11 mmol/l (p < 0,01). Získané výsledky byly potvrzeny v paralelní studii in vivo trvající 10 měsíců u 62 osob s diabetem 2. typu. Tyto osoby podstoupily vyšetření oxidačních parametrů krve před zahájením léčby gliklazidem a po 4 a 10 měsících léčby. Výsledné změny v oxidačních parametrech (zvýšení celkové plazmatické antioxidační aktivity, hladiny thiolů a superoxid-dismutázy, pokles hladiny isoprostanů) naznačovaly, že gliklazid působil ve smyslu vychytávání reaktivních forem kyslíku, což je mezi deriváty sulfonylurey unikátní vlastnost [7].

Působení na endotelovou dysfunkci

Účinky gliklazidu na antioxidační parametry a vazodilataci závislou na endotelu byly hodnoceny ve srovnání s glibenklamidem u 30 osob s diabetem 2. typu v randomizované, zaslepené kontrolované studii trvající 12 týdnů. V rámci protokolu studie byly před léčbou a po léčbě hodnoceny hladiny lipoperoxidů, antioxidační parametr vychytávání radikálů (TRAP) a odezva krevního tlaku na podaný L-arginin (přirozený prekurzor oxidu dusnatého). Graf 1 Účinek gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR) na vazodilataci závislou na endotelu ve srovnání s účinkem glibenklamidu; podle [8] – Fava, et al., 2002. Vstupní antropometrické a metabolické parametry byly u pacientů obou skupin podobné a totéž platilo o vstupních hodnotách krevního tlaku u obou skupin, a to i po podání L-argininu. Po 12 týdnech léčby byly ve skupině osob léčených gliklazidem pozorovány významně nižší hladiny lipoperoxidů (13,3 Ī 3,8 mmol/l vs. 19,2 Ī 4,3 mmol/l; p = 0,0001) a významně vyšší hodnoty TRAP (1155,6 Ī 143,0 mmol/l vs. 957,7 Ī 104,3 mmol/l; p = 0,0001) ve srovnání s glibenklamidem. Podávání gliklazidu vedlo k významnému poklesu systolického (p = 0,0199) i diastolického (p = 0,0019) krevního tlaku za 5 minut po podání L-argininu intravenózně, zatímco u osob léčených glibenklamidem nedošlo k žádné změně systolického krevního tlaku (graf 1) [8]. Výsledky této studie na klinické úrovni potvrzují velmi úzký vztah oxidačního stresu k rozvoji endotelové dysfunkce. Endotelová dysfunkce je navozena snížením dostupnosti oxidu dusnatého při jeho likvidaci superoxidovým radikálem a přeměnou na peroxynitritový radikál [9]. Zvýšení kapacity antioxidačních mechanismů gliklazidem vedlo pravděpodobně ke vzestupu hladiny oxidu dusnatého v endotelu, jehož působení bylo detekováno pomocí vazodilatace indukované L-argininem.

Antiaterogenní účinky

Zvýšená míra oxidačního stresu a procesu glykace pozorované u nemocných s diabetem významně přispívají ke vzniku diabetické makroangiopatie. Gliklazid mimo své účinky snižující hladinu glykemie působí jako tzv. scavenger reaktivních forem kyslíku, což umocňuje jeho pozitivní působení na tkáně cévní stěny, a tak omezuje rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Studie hodnotící ultrazvukem šíři intimy a medie na karotických arteriích sledovala osoby s diabetem 2. typu před léčbou a po 3leté periodě podávaní gliklazidu. Před vlastním zahájením studie užívaly zařazené osoby různé deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem. Podávaní gliklazidu nebo metforminu vedlo k významnému (p < 0,05) a nezávislému omezení progrese šíře intimy a medie ve srovnání s glibenklamidem. Autoři studie uvedli, že antiaterogenní účinek metforminu může souviset s jeho účinkem na fibrinolýzu a jeho schopností omezit produkci reaktivních forem kyslíku, zatímco u gliklazidu je antiaterogenní účinek odvozen od schopnosti vychytávat volné radikály a bránit agregaci destiček [10].

Farmakokinetické vlastnosti

V přípravku s řízeným uvolňováním (MR) je použita hydrofilní matrix, která zajišťuje modifikaci uvolňování molekul gliklazidu v čase. Tato galenická forma umožňuje nejen podávání gliklazidu MR jednou denně, nejčastěji při snídani, ale navíc i vytváří profil hladiny aktivní substance s nejvyššími Graf 2 Srovnání profilu glykemií před podáním a po podání gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR); podle [12] – Guillausseau, Greb, 2001. hodnotami, a tedy i účinkem, v období 6–12 hodin po podání, což zajišťuje spolehlivě ovlivnění hyperglykemie po jídlech a mezi jídly, zatímco přes noc relativní pokles účinku brání vzniku hypoglykemie [11]. Tento příznivý farmakokinetický parametr byl potvrzen v klinické studii u osob s diabetem 2. typu doposud léčených pouze dietou nebo v kombinaci s PAD. Byly sledovány glykemické profily a celková kompenzace diabetu před 10 týdny a po 10 týdnech léčby gliklazidem MR podávaným jednou denně v době snídaně. Byl pozorován významný pokles plazmatických hladin glukózy ve všech bodech denního profilu, viz graf 2 [12].

tb1.jpg Základní farmakokinetické vlastnosti gliklazidu MR shrnuje tab. 1. Po podání tablety gliklazidu MR se plazmatické koncentrace účinné látky progresivně zvyšují během prvních šesti hodin a dosahují rovnovážné hladiny v rozmezí od šesté do dvanácté hodiny po podání. Vztah mezi podanou dávkou a plochou pod křivkou koncentrací účinné látky je lineární až do maximální doporučené denní dávky 120 mg (4 tablety).

Gliklazid MR je z gastrointestinálního traktu v podstatě kompletně absorbován a intraindividuální variabilita vstřebávání gliklazidu MR je nízká. Příjem potravy neovlivňuje rychlost ani stupeň absorpce účinné látky, a proto může být gliklazid MR podáván i během jídla. Gliklazid MR se ve značné míře (přibližně 95 %) váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem tohoto léčiva činí 30 litrů.

Gliklazid MR je metabolizován převážně v játrech a vylučován je zejména do moči, především ve formě metabolitů. V moči se nachází méně než 1 % ve formě mateřské látky. V plazmě nebyly zjištěny žádné aktivní metabolity, což je příznivé s ohledem na bezpečnost použití. Eliminační poločas gliklazidu MR se pohybuje v rozmezí 12–20 hodin. Farmakokinetické studie neprokázaly významnější vliv vyššího věku na standardní farmakokinetické parametry, léčivý přípravek s obsahem gliklazidu lze tedy použít bez specifických opatření rovněž u osob vyššího věku.

Farmakokinetika gliklazidu MR byla ověřována i u nemocných s mírnou a středně závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu 20–80 ml/min). Farmakokinetické parametry nebyly renální insuficiencí testovaných osob výrazněji ovlivněny, proto není potřebná redukce dávkování gliklazidu MR u osob s výše uvedenými hodnotami renálních funkcí.

Klinické zkušenosti

Účinnost a bezpečnost gliklazidu MR byla posuzována v řadě klinických studií, kde byl používán v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími perorálními antidiabetiky (PAD), nejčastěji s metforminem a akarbózou. V roce 2004 byla publikována dvouletá klinická studie s gliklazidem MR podávaným u nemocných se selháním diety v monoterapii a u nemocných nedostatečně kompenzovaných jinými perorálními antidiabetiky (metforminem a akarbózou); gliklazid byl přidáván do dvojkombinace či trojkombinace. Ve studii bylo sledováno 800 diabetiků 2. typu. Největší přínos z léčby gliklazidem MR ve smyslu snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) měli nemocní původně léčení dietou, u kterých došlo k poklesu v průměru o 0,95 %. Pokud byl gliklazid přidáván k již zavedené monoterapii PAD, došlo ke snížení HbA1c o 0,34 % a v případě přidání ke kombinaci metforminu a akarbózy nastal pokles HbA1c o 0,07 % [13].

Další data o klinické účinnosti gliklazidu byla získána ze studie srovnávající efekt pioglitazonu a gliklazidu u nemocných s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných monoterapií metforminem; u nemocných byl po přidání gliklazidu snížen HbA1c po roce léčby o 1,01 % a po dvou letech léčby o 0,77 % [14].

Další výsledky, tentokrát z přímého srovnání s dalším derivátem sulfonylurey, poskytla studie GUIDE (Glucose Control in Type 2 diabetes: Diamicron MR versus Glimepiride). V této randomizované studii s paralelním uspořádáním byla hodnocena a srovnávána účinnost a bezpečnost gliklazidu MR proti glimepiridu. Hlavním parametrem účinnosti byla hodnota HbA1c dosažená po 6 měsících léčby. Do projektu bylo zařazeno 845 nemocných s diabetem 2. typu a tyto osoby byly randomizovány v poměru 1 : 1 k léčbě gliklazidem MR nebo Graf 3 Srovnání četnosti výskytu potvrzených hypoglykemií ve studii GUIDE. Hypoglykemie je definována jako glykemie < 3 mmol/l s přítomností nebo bez přítomnosti symptomů; podle [15] – Schernthaner, et al., 2004. glimepiridem, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem či inhibitorem a-glukosidázy po dobu 27 týdnů, s cílem dosáhnout kompenzace diabetu vyjádřené HbA1c < 7 % (dle DCCT). Oba deriváty sulfonylurey se ukázaly jako stejně účinné ve smyslu redukce HbA1c (pokles HbA1c z 8,4 % na 7,2 % ve větvi léčené gliklazidem MR; z 8,2 % na 7,2 % ve větvi léčené glimepiridem). Relativně nejvyšší účinnost měly oba deriváty sulfonylurey opět u nemocných původně léčených pouze dietou vyjádřenou poklesem HbA1c o 1,22 % po léčbě glimepiridem a o 1,30 % po léčbě gliklazidem MR. Významný rozdíl mezi posuzovanými léčivy byl ovšem v incidenci hypoglykemií. Epizody specifikované poklesem glykemie pod 3 mmol/l byly významně méně časté (p = 0,003) ve skupině léčené gliklazidem (3,7 % osob) ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (8,9 % osob), viz graf 3 [15].

Největším projektem využívajícím léčbu gliklazidem MR a zároveň doposud největší mortalitní studií provedenou u osob s diabetem 2. typu je ADVANCE [16, 17]; jejím cílem bylo zjistit, zda těsnější kompenzace diabetu (s dosažením hladin HbA1c < 7 % dle DCCT) povede ke snížení rizika vaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu. Do této studie bylo zařazeno 11 400 osob, které byly sledovány po dobu 5 let, a byl hodnocen vliv snížení krevního tlaku a zlepšení kompenzace diabetu na rozvoj mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. V intenzivně léčené skupině, kde byl podáván gliklazid MR jako základní modalita léčby, bylo dosaženo kompenzace diabetu vyjádřené průměrným HbA1c 6,5 % ve srovnání se standardní léčbou diabetu s průměrným HbA1c 7,3 %. Pomocí intenzivní lGraf 4 Kumulativní výskyt závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod ve studii ADVANCE; podle [18] – ADVANCE Collaborative Group, 2008. éčby bylo dosaženo 10% snížení rizika incidence vaskulárních příhod (graf 4) s největším přínosem ve smyslu 21% snížení nefropatie. Rozdíl ve výskytu makrovaskulárních příhod nebyl mezi sledovanými skupinami statisticky významný, ač byla pozorována tendence ke 12% poklesu četnosti kardiovaskulárních úmrtí [18]. Výsledky studie ADVANCE naznačují, že současnými léčebnými prostředky lze dosáhnout velmi dobré kompenzace diabetu (HbA1c 6,5 %) u většiny nemocných i bez výrazného ohrožení pacienta rizikem hypoglykemie. Hlavním přínosem této intervence je snížení rizika vzniku či progrese nefropatie. Skutečnost, že progrese albuminurie je těsně asociována se zvýšeným rizikem rozvoje selhání ledvin, vaskulárních příhod a úmrtí osob s diabetem 2. typu, podtrhuje klinický význam těchto výsledků [19]. Intenzivní léčba diabetu ve studii ADVANCE byla očekávaně spojena s vyšším výskytem hypoglykemií ve srovnání se standardně léčenou skupinou, ale výskyt těžkých hypoglykemií byl výrazně nižší než v jiných srovnatelných projektech [20, 21], což svědčí pro příznivý bezpečnostní profil gliklazidu MR ve vztahu ke vzniku hypoglykemií.

Zařazení do současné palety léčiv

Gliklazid je derivátem sulfonylurey, jehož účinnost a bezpečnost byla ověřena již více než desetiletím používání v klinické praxi. Jako výhodná se ukázala léková forma tablet s řízeným uvolňováním (MR). Na rozdíl od ostatních zástupců skupiny derivátů sulfonylurey má gliklazid některé výjimečné farmakologické vlastnosti, které lze využít v rámci léčby komplexní patofyziologie vaskulárního postižení u diabetu. Výsledky studií je doloženo, že některé procesy zúčastněné na rozvoji vaskulárního postižení, například oxidační stres a endotelovou dysfunkci, lze příznivě ovlivnit léčbou gliklazidem nezávisle na zlepšení kompenzace diabetu.

Indikace

Gliklazid MR je určen pro léčbu diabetu 2. typu u osob, u nichž dietní opatření, fyzická aktivita a případná redukce hmotnosti nevede k adekvátní kompenzaci diabetu. V současném terapeutickém schématu diabetu 2. typu přidáváme gliklazid MR nejčastěji k léčbě metforminem, kterým je farmakoterapie diabetu 2. typu zahajována. V případě intolerance metforminu nemocným může být gliklazid MR podáván v monoterapii nebo v kombinaci s akarbózou. V literatuře jsou k dispozici i výsledky klinické účinnosti gliklazidu při podávání v kombinaci s pioglitazonem [14].

Kontraindikace

Kontraindikací podávání přípravků s obsahem gliklazidu je známá přecitlivělost na gliklazid nebo pomocné látky, jiné deriváty sulfonylurey či sulfonamidy, dále diabetes 1. typu, hypoglykemie, diabetická ketoacidóza a hyperosmolární hyperglykemický stav, závažná renální či jaterní nedostatečnost a léčba mikonazolem.

Nežádoucí účinky

Na základě klinických zkušeností s gliklazidem MR je nezbytné zmínit možné nežádoucí účinky, z nichž nejčastější jsou hypoglykemie. Podobně jako u jiných derivátů sulfonylurey je podávání gliklazidu MR spojeno s rizikem vzniku hypoglykemie, zejména v případě nepravidelnosti ve stravování či při úplném vynechání jídel. Riziko hypoglykemie je ovšem při podávání gliklazidu MR zřetelně menší než při podávání jiných derivátů sulfonylurey (viz výše).

Gastrointestinální obtíže (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem nebo zácpa) byly zaznamenány ojediněle. Jejich vznik lze minimalizovat užitím tablety přímo se snídaní. Vzácně byly při podávání gliklazidu MR zaznamenány další nežádoucí účinky: kožní projevy (exantémy, pruritus, kopřivka, erytém, makulopapulózní rash, bulózní reakce). Podobně vzácně jsou uváděny poruchy krve a lymfatického systému (anémie, leukopenie, trombocytopenie, granulocytopenie), které odezní po přerušení podávání přípravku. Totéž platí pro poruchy jater a žlučových cest (zvýšené hladiny jaterních enzymů, velmi vzácně hepatitida či cholestatický ikterus).

Interakce

Farmakokinetické interakce

Kompetice o vazbu na molekulu albuminu byla zaznamenána při podávání warfarinu, kde ovšem nedochází k výraznější změně účinku derivátu sulfonylurey, ale ke zvýšení účinku warfarinu, a je tedy nezbytná úprava dávky antikoagulancia.

Farmakodynamické interakce

K posílení hypoglykemizujícího efektu gliklazidu MR dochází pochopitelně při podávání dalších perorálních antidiabetik, dále při podávání inzulinu a agonistů receptoru GLP-1. Hypoglykemie mohou být ovšem navozeny při současném podávání řady dalších léčiv: flukonazolu, nesteroidních antiflogistik, sulfonamidů, inhibitorů ACE, agonistů receptoru H2, inhibitorů monoaminooxidázy. Současné podávání β-blokátorů může tlumit příznaky hypoglykemie, proto je potřebné pacienta na možnost vzniku odlišné reakce upozornit. Některá léčiva mohou způsobovat vzestup glykemie: danazol, chlorpromazin podávaný v dávkách vyšších než 100 mg denně, glukokortikoidy (systémově i lokálně) a b2-sympatomimetika.

Těhotenství a kojení

V současné době zatím nejsou klinické zkušenosti s použitím gliklazidu během těhotenství, avšak ve studiích se zvířaty gliklazid neměl teratogenní účinky. Přesto platí zásada, že perorální antidiabetika nejsou vhodnou formou léčby diabetu v těhotenství, a je doporučen převod na léčbu inzulinem ještě před početím nebo ihned po zjištění těhotenství. Není známo, zda se gliklazid nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Vzhledem k riziku hypoglykemie u novorozence je léčba gliklazidem, stejně jako ostatními perorálními antidiabetiky, kontraindikována u kojících matek.

Dávkování

V jedné tabletě s řízeným uvolňováním je obsaženo 30 mg gliklazidu. Tablety se podávají per os a pro zachování farmakokinetických parametrů nesmějí být půleny ani rozmělněny či rozkousány. Tablety se podávají v jedné denní dávce ráno se snídaní. Doporučená úvodní denní dávka je 30 mg (1 tableta). Dávka může být postupně zvyšována podle aktuální glykemie a celkové kompenzace až na 120 mg denně (4 tablety). Důležitým aspektem rozdílným od ostatních derivátů sulfonylurey je lineární závislost mezi dávkou a terapeutickým účinkem v rámci doporučeného dávkování (30–120 mg denně).

Podávání gliklazidu MR v jedné denní dávce příznivě ovlivňuje compliance pacientů a adherenci k doporučené farmakologické léčbě.

Seznam použité literatury

  • [1] Hosker JP, Rudenski AS, Burnett MA, et al. Similar reduction of first- and second-phase-cell responses at three different glucose levels in type 2 diabetes and the effect of gliclazide therapy. Metabolism 1989; 38: 767–772.
  • [2] Gregorio F, Ambrosi F, Cristallini S, et al. Therapeutic concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic A-cell and B-cell function. Diabetes Res Clin Practice 1992; 18: 197–206.
  • [3] Gram J, Jespersen J, Kold A. Effects of an oral antidiabetic drug on the fibrinolytic system of blood in insulin treated diabetic patients. Metabolism 1988; 37: 937–943.
  • [4] Jennings P, Scott NA, Saniabadi AR, Belch JFF. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type II diabetic patients: clinical assessment. Metabolism 1992; 5: 36–39.
  • [5] Scott NA, Jennings PE, Brown J, et al. Gliclazide: a free radical scavenger. Eur J Pharmacol 1991; 208: 175–177.
  • [6] Kimoto K, Suzuki K, Kizaki T, et al. Gliclazide protects pancreatic b-cells from damage by hydrogen peroxide. Biochem Biophys Res Commun 2003; 303: 112–119.
  • [7] O’Brien RS, Luo M, Balazs N, Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications 2000; 14: 201–206.
  • [8] Fava D, Cassone-Faldetta M, Laurenti O, et al. Gliclazide improves anti-oxidant status and nitric oxide-mediated vasodilation in type 2 diabetes. Diabetic Med 2002; 19: 752–757.
  • [9] Škrha J. Oxidační stres a jeho význam ke komplikacím diabetu. Interní Med 2010; 12: 414–418.
  • [10] Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1906–1913.
  • [11] Francillard M, Frey N, Paraire M, et al. Pharmacokinetics of DIAMICRON modified release (MR) in 1007 type 2 diabetic patients. J Nutr Health Aging 2001; 5 (Special issue): 14.
  • [12] Guillausseau PJ, Greb WH. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily. Diabetes Metab 2001; 2: 133–137.
  • [13] Drouin P, Standl E. Gliclazide modified release: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes. Diab Obes Metab 2004; 6: 414–421.
  • [14] Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, et al. Long term efficacy and tolerability of add-on pio-glitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1093–1104.
  • [15] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: 535–542.
  • [16] ADVANCE Collaborative Group. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron MR controlled Evaluation. Diabetologia 2001; 44: 1018–1020.
  • [17] Honka M. Účinek fixní kombinace perindoprilu a indapamidu na makrovaskulární a mikrovaskulární komplikace u nemocných s diabetem 2. typu (studie ADVANCE). Interní Med 2008; 10: 245–246.
  • [18] ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.
  • [19] de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110: 921–927.
  • [20] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559.
  • [21] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. New Engl J Med 2009; 360: 129–139.

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…