COVID‑19 a léky, o kterých se mluví

Celosvětová pandemie onemocnění vyvolaná koronavirem SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) podnítila hledání léčiv účinných proti této nákaze. Registrován v této indikaci není žádný léčivý přípravek ani očkovací látka k imunizaci rizikových osob. V rámci klinických hodnocení se zkoumají perspektivní látky schválené obvykle v jiné léčebné indikaci s potenciálním přínosem ke zvládnutí této infekce. Některé z nich se jeví jako nadějné, ačkoliv účinnost není mnohdy jednoznačná.

Remdesivir představuje antivirotikum, u něhož byla v laboratorních podmínkách prokázána účinnost proti viru SARS CoV 2 a rovněž proti jiným typům koronavirů (SARS CoV a MERS CoV). Remdesivir byl původně vyvinut k terapii infekce viry Ebola a Marburg. Účinkuje jako analog adenosinu. Účinnost léčby remdesivirem je aktuálně zkoumána v rámci několika klinických studií fáze III [1], které hodnotí účinnost a bezpečnost remdesiviru u pacientů s onemocněním COVID 19. Sleduje se účinnost pěti  nebo desetidenní délky podávání u nemocných se středně závažným (např. NCT04292730) nebo závažným (např. NCT04292899) průběhem, kde je potřeba připojení pacienta na kyslíkovou podporu.

Klinické studie jsou hlavním zdrojem dat o bezpečnosti a účinnosti léčivého přípravku před jeho schválením, hodnocení obvykle probíhají roky. Nicméně s ohledem na aktuální stav vydala Evropská léková agentura (EMA) oficiální dokument [2], jehož snahou je zajistit přístup k experimentálnímu léku, který se v léčbě ukazuje jako slibný. Pro pacienty by měl být remdesivir dostupný v rámci tzv. compassionate use programu (program pro soucitné použití), jehož účelem je poskytnout nemocným přístup k léčbě, která je dosud ve vývoji a není oficiálně schválena. Týká se život ohrožujících onemocnění a dlouhodobě nebo vážně invalidizujících onemocnění. Podobu programu schvaluje každý členský stát, v České republice se uvažuje o specifickém léčebném programu nebo aktualizaci stávající výjimky Ministerstva zdravotnictví dle zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, na jejímž základě je možné povolit s ohledem na potvrzené šíření infekčního onemocnění použití dosud neregistrovaného léčiva. Vždy je vyžadováno stanovisko Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).

Chlorochin a hydroxychlorochin jsou příbuzné látky, obě byly vyvinuty jako antimalarika. Jejich antivirové působení bylo zkoumáno již dříve. Slibné účinky v případě infekce SARS CoV 2 dokládají studie z Číny v hodnocení in vitro i menší klinická hodnocení u pacientů s onemocněním COVID 19 (viz dále).

Pravděpodobný antivirový mechanismus účinku spočívá v zabránění vstupu a kolokalizaci viru v rámci endozomů a endolysozomů v buňce, i když výzkumy naznačují, že působení těchto dvou látek není identické (např. ovlivnění acidity v endozomech, čímž hydroxychlorochin pravděpodobně brání uvolnění viru do cytoplazmy) [3,4].

Chlorochin je z hlediska bezpečnosti rizikovější (a proto méně používán, u nás není dostupný) a jeho protivirová účinnost in vitro byla hodnocena jako nižší [3].

Hydroxychlorochin je léčivá látka s oficiálně schválenými indikacemi pro profylaxi a léčbu malárie a pro léčbu několika revmatických, resp. dermatologických diagnóz (lupus erythematodes, revmatoidní artritida aj.). Hydroxychlorochin v léčbě autoimunitních onemocnění uplatňuje svůj protizánětlivý účinek a přispívá ke snížení produkce cytokinů a prozánětlivých působků. V plazmě kriticky nemocných pacientů bylo zachyceno velké množství cytokinů a předpokládá se, že cytokinová bouře přímo souvisí se závažností onemocnění. Jeho použití v léčbě infekce SARS CoV 2 se proto jeví jako slibné a první výsledky jeho použití v Číně tomu napovídají [5,6]. Dostupné jsou zatím studie u menšího počtu nemocných s onemocněním COVID 19 [7], kde podání hydroxychlorochinu bylo spojeno se snížením až vymizením virové nálože.

V poslední době byla v České republice zaznamenána zvýšená frekvence preskripce i výdeje přípravku s obsahem hydroxychlorochinu související s největší pravděpodobností s informacemi o potenciálním efektu léčiva v terapii onemocnění COVID 19. Z tohoto důvodu vydalo Ministerstvo zdravotnictví mimořádné opatření [8] omezující jeho předepisování a výdej (pouze určité odbornosti a v omezeném množství). Důvodem je jeho zajištění pro již rozléčené pacienty (ve schválených indikacích nebo v odůvodněných off label indikacích) a pro hospitalizované pacienty s infekcí SARS CoV 2.

Azitromycin

V souvislosti s výše uvedenou studií [7] a dalšími výzkumy [9] je třeba zmínit, že pozornost je aktuálně upřena také na azitromycin. Již dříve byly publikovány práce předkládající jeho možný antivirový účinek [10,11], zdá se, že azitromycin zesiluje antivirové působení a přispívá tak k omezení replikace viru. V léčbě infekce SARS CoV 2 se zkouší jeho podání jako přídatné léčby k hydroxychlorochinu, samostatně podáván není. Léčbu je třeba pečlivě monitorovat pro riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (zejména prodloužení intervalu QT).

Favipiravir

Favipiravir představuje antivirotikum vyvinuté v Japonsku, kde je také tento přípravek schválen. Působí jako inhibitor virové RNA dependentní RNA polymerázy. Jedná se o širokospektré antivirotikum, jeho účinnost byla sledována hlavně u chřipky, dále u onemocnění ebolou a nyní se toto léčivo jeví jako nadějné v případě infekce SARS CoV 2 [12].

Mezi přípravky s možným účinkem v léčbě onemocnění COVID 19 jsou zmiňována i další léčiva s antivirovým působením, jejich potenciální efekt je obvykle odvozen z molekulárního modelování, k jeho ověření jsou potřeba klinické zkušenosti. Jedná se například o kombinaci lopinavir/ritonavir nebo antivirotika atazanavir, umifenovir, darunavir, baloxavir nebo ribavirin. Jejich účinnost bude předmětem zkoumání, a to v kombinaci s dalšími léčivy, pravděpodobně ne samostatně.

Jako možná varianta léčby je diskutováno podávání interferonů, které působí proti virové infekci. Čínské doporučení zmiňuje inhalační podání interferonu alfa [4], EMA zkoumání léčby interferonem beta [13].

Léčebnou možnost představuje také plazma pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID 19 a která obsahuje protilátky. Tento přístup se již v minulosti zkoušel u dalších virových respiračních onemocnění, v případě infekce SARS CoV 2 se jeví jako přínosný [14]. V současnosti se řeší podmínky a možnosti využití. Konvalescentní plazma se řadí mezi transfuzní přípravky, které nepodléhají registraci SÚKL, v tomto případě se její použití SÚKL pouze oznámí [15].

Možnost předejít onemocnění by byla žádanou alternativou k léčbě. Vývoj vakcín je nákladný a obvykle zdlouhavý. Při provádění klinických studií v průběhu pandemie navíc vyvstávají nové otázky (výběr místa, kde se bude testovat, zda se nestanou dalším ohniskem nákazy, ochota k randomizaci při vysoké smrtnosti onemocnění aj.). V preklinické fázi testování jsou desítky kandidátních vakcín, v klinické fázi hodnocení se aktuálně nacházejí dvě [16]: ve Spojených státech amerických (National Institute of Allergy and Infectious Disease/Moderna) a v Číně (CanSino Biologics Inc./Beijing Institute of Biotechnology).

Výše uvedená léčiva nejsou určena k profylaktickému podávání a zcela jistě ne k samoléčbě. V souvislosti s pandemií a s omezenými možnostmi léčby se množí i snahy o preventivní podávání některých látek, jako je například vitamin C nebo omega 3 mastné kyseliny [17]. Dle dostupných zdrojů ale není jejich preventivní užívání v souvislosti s COVID 19 opodstatněné. Vysokodávkovaný nitrožilní vitamin C je předmětem klinických hodnocení [18], nicméně dosud nebyla jeho účinnost doložena. Obecně platí v prevenci hygienická opatření (časté a pečlivé mytí rukou, zakrývání úst a nosu, omezení kontaktů) a doporučení zdravého životního stylu (výživa, fyzické a duševní zdraví).

V souvislosti s infekcí koronavirem byla diskutována rovněž otázka bezpečnosti, resp. možného zhoršení průběhu onemocnění při podávání ibuprofenu. Ta následně u široké veřejnosti vyvolala vlnu „skupování“ analgetik/antipyretik s obsahem paracetamolu. Podkladem poplašné zprávy byl pravděpodobně publikovaný článek, v němž autor vyjadřuje svoji domněnku [19] a kterou podpořilo v současnosti ve Francii probíhající hodnocení protizánětlivých léčiv ve vztahu k možnému zhoršení průběhu planých neštovic a některých bakteriálních infekcí [20].

Autority v oblasti lékové problematiky [21−23] publikovaly oficiální stanoviska potvrzující, že v současné době neexistují žádné vědecky doložené důkazy o tom, že by ibuprofen průběh onemocnění COVID 19 zhoršoval. Každé léčivo ze skupiny analgetik/antipyretik se vyznačuje určitým přínosem a samozřejmě v určitých případech nebo pro určité skupiny nemocných může být léčba potenciálně rizikovější; vliv má jistě i dávka a délka podávání. Je třeba se řídit doporučeným dávkováním, sledovat kontraindikace podání i možnou rizikovost s ohledem na komorbidity.

Virus SARS CoV 2 patří do rodiny koronavirů, vykazuje 79% shodu v sekvenci nukleotidů se SARS CoV a 51,8% shodu se sekvencí MERS CoV [24]. Virus je citlivý na UV záření a teplo. V jeho inaktivaci je účinný 75% ethanol, dezinfekční přípravky s obsahem chloru, kyselina peroctová a chloroform [4]. Infekce se přenáší zejména kapénkovovou cestou, kontaktem, kontaminovanými předměty nebo povrchy. Životaschopnost viru na různých druzích povrchů se liší.

Inkubační doba onemocnění COVID 19 je udávána v rozmezí 1–14 dní (průměrně 5–6 dní). U nemalého procenta infikovaných (a infekčních) jedinců může onemocnění probíhat bezpříznakově. Mezi nejčastější příznaky onemocnění pak patří horečka, suchý kašel, únava, dušnost, bolest v krku, cefalea, myalgie, artralgie [25]. Méně často se objevuje průjem, zvracení; popisována bývá i ztráta chuti a čichu. Patologie v plicích, které virus vyvolává (alveolární poškození a tvorba exsudátu), je podobná jako u infekcí SARS a MERS. ­COVID 19 může způsobit zápal plic, závažný akutní respirační syndrom, orgánové selhání až smrt [24].

Počet infikovaných narůstá, stejně tak roste i počet obětí, převážně seniorského věku, osob zranitelných obvykle v důsledku přítomnosti chronických nebo závažných komorbidit (kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, chronické respirační onemocnění, onkologické onemocnění). Celosvětově je do snahy „dostat onemocnění pod kontrolu“ zapojeno množství odborníků a výzkumníků. Světová zdravotnická organizace spustila rozsáhlý program SOLIDARITY [26], jehož cílem je najít účinnou léčbu, která by dokázala zpomalit progresi onemocnění a zlepšit přežití. Zapojeno je velké množství zemí. Zařazení velkého množství pacientů z celého světa do jedné randomizované studie by mělo umožnit porovnat léčebné postupy a snad efektivněji stanovit účinnost sledovaných léčiv.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Situace je popsána k datu 8. 4. 2020.