Inhibitory PCSK9 a aktuální dostupnost léčby
LDL cholesterol je považován za kauzální faktor aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO), který významně ovlivňuje vznik a rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Pro pacienty nedosahující cílových hodnot LDL cholesterolu standardní léčbou statiny či ezetimibem se před několika lety rozšířily léčebné možnosti o inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin‑kexin typu 9) – monoklonální protilátky inhibující biologickou aktivitu této konvertázy. Tato účinná hypolipidemika představují biologickou léčbu hypercholesterolemie. Nejsou náhradou stávajících hypolipidemik, ale významně rozšiřují léčebné možnosti pro pacienty, u nichž není pomocí dosavadní léčby možné dosáhnout cílových hodnot.
Proprotein konvertáza subtilisin‑kexin typu 9 je klíčový enzym ovlivňující fungování LDL receptoru. Je syntetizován v hepatocytech a po jeho vazbě na LDL receptor dochází k internalizaci komplexu do buňky a jeho degradaci. Snižuje se tak počet funkčních LDL receptorů vychytávajících LDL cholesterol z oběhu, což vede ke zvyšování plazmatické koncentrace LDL cholesterolu. Inhibitory PCSK9 blokádou tohoto enzymu umožňují navázání LDL cholesterolu na receptor. Po internalizaci komplexu do hepatocytu je LDL částice degradována, ale LDL receptor je recyklován (vrací se zpět na povrch buňky).
Uskutečněná klinická hodnocení s inhibitory PCSK9 prokázala jejich velmi dobrý efekt na snížení hodnot LDL cholesterolu i dalších lipidových parametrů, jako jsou lipoprotein(a), triglyceridy aj. [1,2], zásadní jsou však doklady o snížení kardiovaskulární mortality a morbidity [3,4]. Razantní snižování hodnoty LDL cholesterolu je zásadní zejména pro pacienty s vysokým absolutním cévním rizikem, s rozsáhlejším koronárním postižením, polyvaskulárním postižením, po revaskularizacích apod. [5]. Ukázalo se, že věk ani pohlaví nemají na účinnost hypolipidemické léčby inhibitory PCSK9 vliv [6]. Terapie inhibitory PCSK9 je zpravidla dobře tolerována, mezi nežádoucí účinky léčby patří lokální reakce v místě vpichu a méně často se vyskytující celkové chřipkové příznaky.
Do klinické praxe byly dosud schváleny alirokumab a evolokumab. Tyto monoklonální protilátky jsou podávány subkutánně v intervalu dvou, resp. čtyř týdnů. V praxi jsou dostupné jednorázové předplněné dávkovače umožňující po zacvičení jednoduchou aplikaci přípravku pacientem v domácím prostředí. První aplikace probíhá vždy ve zdravotnickém zařízení s náležitou edukací.
Inhibitory PCSK9 jsou indikovány pro léčbu pacientů s familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií či smíšenou dyslipidemií od věku 10 let a starších a dále u pacientů s prokázaným ASKVO ke snížení kardiovaskulárního rizika [7,8]. Inhibitory PCSK9 jsou primárně určeny do kombinace se statiny [9] s cílem dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu. Užívají se v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu, s dalšími hypolipidemiky nebo bez nich. U pacientů, kteří netolerují statin, je lze užívat samostatně nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky.
Efekt terapie se zaznamenává poprvé ve 12. týdnu léčby, pro další pokračování je pak dle úhradových podmínek rozhodující 24. týden. Hodnota LDL cholesterolu by měla poklesnout o minimálně 40 % nebo by měl pacient dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu dle kategorie rizika. K dispozici jsou již osmiletá data o dlouhodobé účinnosti terapie, která potvrzují setrvalý efekt terapie inhibitory PCSK9 [10]. Nicméně z hlediska dlouhodobé účinnosti léčby je důležitá opakovaná edukace pacienta a podpora adherence k terapii i ostatním léčebným opatřením. Jejich nedodržování by mohlo být příčinou snižujícího se efektu léčby.
Inhibitory PCSK9 mohou být předepsány pacientům adherujícím k dietním opatřením a stávající hypolipidemické léčbě [7,8,11]:
- s familiární hypercholesterolemií, jejichž hodnoty LDL cholesterolu jsou navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě ≥ 3,1 mmol/l,
- s nefamiliární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií a manifestním kardiovaskulárním onemocněním, jejichž hodnoty LDL cholesterolu jsou navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě ≥ 2,5 mmol/l.
S cílem upřesnit a sjednotit hodnocení indikačních podmínek úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění vzniklo v loňském roce společné stanovisko Všeobecné zdravotní pojišťovny a odborných společností ČIS ČLS JEP, ČKS a ČSAT v oblasti preskripce inhibitorů PCSK9 [12]. Dokument se zabývá postupem hodnocení indikačních omezení úhrady léčby dle zdravotnické dokumentace pacienta, osvětluje definici manifestního ASKVO a velmi vysokého kardiovaskulárního rizika, otázku diagnostiky familiární hypercholesterolemie, intolerance statinů, odůvodněného nevyužití ezetimibu nebo různých výsledků měření hodnot LDL cholesterolu. Lékaři zde najdou podklady pro správné vedení zdravotnické dokumentace, které je nezbytné pro úhradu léčby inhibitory PCSK9 ze zdravotního pojištění.
Léčba inhibitory PCSK9 patřila dosud do kategorie centrové péče. Jejich preskripce a výdej byly vázány na specializovaná centra (https://athero.cz/centra‑pro‑biologickou‑lecbu/). Od 1. ledna 2024 došlo k rozšíření preskripce těchto přípravků na ambulantní specialisty (diabetologie, endokrinologie, geriatrie, gastroenterologie, dětská gastroenterologie a hepatologie, vnitřní lékařství, kardiologie, dětská kardiologie, angiologie, nefrologie, dětská nefrologie, neurologie, dětská neurologie, specializované pracoviště pro léčbu hyperlipoproteinemie), navíc s možností delegace na praktické lékaře.
Terapie dyslipidemie pomocí inhibitorů PCSK9, která byla dosud limitována počtem center i lékařů, se tak stane pro pacienty dostupnější.
Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová
Literatura
[1] Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; 372: 1500–1509.
[2] Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long‑term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014; 168: 682–629.
[3] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–1722.
[4] Steg PG, et al. ODYSSEY Outcomes: Results Suggest Use of PCSK9 Inhibitor Reduces CV Events, LDL‑C in ACS Patients. ACC Orlando, 2018.
[5] Deedwania P, Murphy SA, Scheen A, et al. Efficacy and Safety of PCSK9 Inhibition With Evolocumab in Reducing Cardiovascular Events in Patients With Metabolic Syndrome Receiving Statin Therapy: Secondary Analysis From the FOURIER Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2021; 6: 139–147.
[6] Sever P, Gouni‑Berthold I, Keech A, et al. LDL‑cholesterol lowering with evolocumab, and outcomes according to age and sex in patients in the FOURIER Trial. Eur J Prev Cardiol 2021; 28: 805–812.
[7] Souhrn údajů o přípravku Praluent. Dostupné na: https:www.sukl.cz
[8] Souhrn údajů o přípravku Repatha. Dostupné na: https:www.sukl.cz
[9] Soška V. Dyslipidemie a PCSK9 inhibitory – update indikačních a úhradových kritérií zaměřený prakticky. Vnitř Lék 2022; 68: 191–194.
[10] O’Donoghue ML, Giugkliano RP, Wiviott SD, et al. Long‑Term Evolocumab in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation 2022; 146: 1109–1119.
[11] Altschmiedová T, Vrablík M. Inhibitory PCSK9: fakta a novinky pro klinickou praxi. Dostupné na: https://athero.cz/
[12] Memorandum k předepisování PCSK9 inhibitorů. Společné stanovisko VZP ČR a odborných společností ČIS ČLS JEP, ČKS a ČSAT v oblasti preskripce PCSK9 inhibitorů. Květen 2023. Dostupné na: https://athero.cz/wp‑content/uploads/2023/06/Memorandum‑k‑predepisovani‑PCSK9‑1.pdf