Komentář k tématu inhibitory PCSK9 dostupnější

Monoklonální protilátky inhibující biologický účinek PCSK9 užíváme v České republice v klinické praxi od roku 2018. Celkem je aktuálně léčeno kolem 3 500 pacientů. Pro srovnání: na Slovensku, které má poloviční populaci a přísnější úhradové podmínky, je to téměř stejný počet. Proč tomu tak je? Slovenští kolegové dostali možnost preskribovat léčbu o dva roky dříve než my. Ale nejdůležitějším faktorem zvyšujícím penetraci nových léčebných možností byl pravděpodobně fakt, že naši východní sousedé neměli léčbu uzavřenu ve specializovaných centrech, ale od počátku ji mohli prakticky používat ambulantní specialisté. Proto můžeme být rádi, že bariéra center byla od 1. ledna 2024 i u nás odstraněna. Uvolněním možnosti předepisovat inhibitory PCSK9 v ambulancích širokého spektra specialistů se určitě zvýší počet léčených osob. Na druhé straně, stále platí úhradové podmínky, které (dnes již jednoznačně) vymezují, komu bude léčba hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Jakkoliv se nám podmínky mohou zdát složité a restriktivní, musíme spravedlivě hodnotit, že v evropském prostoru se řadíme k přibližně polovině zemí s širší možností úhrady.

Účinnost a bezpečnost léčby inhibitory PCSK9 byla dokumentována dostatečně v extenzivních výzkumných programech alirokumabu i evolokumabu. Máme rovněž data z reálné klinické praxe, která kopírují výsledky randomizovaných studií. Není tedy třeba se léčby obávat − účinnost měřitelnou poklesem koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 % (nebo dosažením cílové hodnoty LDL cholesterolu) vídáme u více než 90 % léčených. Bezpečnost a tolerance léčby jsou rovněž mimořádně dobré. Při těchto úvahách si připomeňme, že inhibitory PCSK9 jsou často léčeni pacienti s anamnézou intolerance statinů (v našem publikovaném souboru 314 pacientů to bylo 53 %), které můžeme považovat za více vnímavé k nežádoucím účinkům terapie. Tyto předpoklady činí z inhibitorů PCSK9 léčebnou možnost napomáhající kontrole dyslipidemie u pacientů představujících nejobtížněji léčitelnou populaci v éře před jejich dostupností – těch s velmi vysokými iniciálními koncentracemi LDL cholesterolu a těch, u nichž není možné využít potenciál maximální intenzity léčby pro (parciální) intoleranci statinů.

Pro praxi uveďme několik poznámek k použití inhibitorů PCSK9 s ohledem na kritéria jejich úhrady.

Poznámka 1: Definice populací pro úhradu

Léčba inhibitory PCSK9 je hrazena dvěma základním skupinám pacientů. První skupinou jsou nemocní s familiární hypercholesterolemií. Ta je definována na základě skórovacího systému pravděpodobnosti onemocnění tzv. holandskými kritérii (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN) a pacient musí dosáhnout alespoň 6 bodů. Pro kalkulaci skóre DLCN je možné využít aplikaci v Databázi léčiv, která nabízí možnost rychlého výpočtu při zadání rozhodných parametrů. Druhou skupinou pacientů, jimž je léčba inhibitory PCSK9 hrazena, jsou nemocní ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním kardiovaskulárním onemocněním. Chápání toho, co se skrývá pod „manifestním kardiovaskulárním onemocněním“, nebylo jednotné, a je tedy dobře, že aktuální znění úhradových podmínek vymezuje tuto kategorii přesně.

Manifestní kardiovaskulární onemocnění zahrnuje:

• infarkt myokardu v anamnéze,
• přítomnost ischemické choroby srdeční,
• přítomnost ischemické choroby dolních končetin,
• cévní mozkovou příhodu v anamnéze,
• tranzitorní ischemickou ataku v anamnéze,
• tepennou revaskularizaci v jakémkoliv povodí v ana­mné­ze,
• aterosklerotické postižení karotid nebo jiných tepen se stenózou 50 % a více dokumentovanou zobrazovací metodou.

Inhibitory PCSK9 tedy nejsou vyhrazeny pouze pacientům po dokumentovaných aterotrombotických cévních příhodách, ale všem, kteří mají prokazatelné pokročilé aterosklerotické změny, jak definují kategorie nemocných uvedené výše. Na druhou stranu, pacienti, kteří mají velmi vysoké riziko (např. nemocný s diabetem, hypertenzí, chronickým onemocněním ledvin), ale nebylo u nich dokumentováno tepenné postižení, a nelze je tedy zařadit do žádné z výše uvedených kategorií, nemohou mít úhradu inhibitorů PCSK9 přiznánu.

Poznámka 2: Koncentrace LDL cholesterolu rozhoduje

Inhibitory PCSK9 hradí plátci péče u výše uvedených skupin pacientů, pakliže konvenční perorální léčba maximálně tolerovanou dávkou statinu (případně v kombinaci s ezetimibem) nevede k uspokojivé kontrole koncentrace LDL cholesterolu. Neuspokojivá kontrola je definována jako LDL cholesterolemie > 3,1 mmol/l u pacientů s familiární hypercholesterolemií a > 2, 5 mmol/l u pacientů s manifestním aterosklerotickým postižením. Důležité je, že pacient s familiární hypercholesterolemií a manifestní aterosklerózou má nárok na úhradu již od hodnoty LDL cholesterolu > 2,5 mmol/l, což je další změna úhradových podmínek k lepšímu.

Poznámka 3: Maximální tolerovaná dávka statinu, případně v kombinaci s ezetimibem

Zásadním faktem je, že pacienti, kteří jsou léčeni maximální dávkou účinného statinu (atorvastatin nebo rosuvastatin), spadají do jedné ze skupin nemocných, jimž je léčba inhibitory PCSK9 hrazena a jejichž hodnota LDL cholesterolu převyšuje 2,5 mmol/l (resp. > 3,1 mmol/l v případě familiární hypercholesterolemie). Není tedy nutné přidávat těmto pacientům do medikace ezetimib. Díky nastavení úhradových limitů koncentrace LDL cholesterolu je totiž prakticky vždy splněna podmínka úhrady, která stanovuje medicínské důvody pro nevyužití ezetimibu. Mezi ně patří také situace, kdy je pacient příliš (o více než 20 %) vzdálen od cílové hodnoty odpovídající jeho kategorii rizika. V takovém případě nelze předpokládat, že by samotné přidání ezetimibu vedlo k uspokojivé kontrole dyslipidemie. Důvod, proč nebyl ezetimib využit, je nutné uvést do dokumentace.

Poznámka 4: Maximální tolerovaná dávka statinu

Užívání maximálních dávek účinných statinů (atorvastatin a rosuvastatin) podporují výsledky klinického výzkumu i doporučené postupy. V případě, že pacient maximální dávku statinu neužívá, je třeba doložit v dokumentaci důvody. V případě, že nejde o kontraindikaci statinu (např. u osob s ana­mné­zou závažných nežádoucích účinků, případně komorbidit, jako jsou myasthenia gravis či jiné primární svalové onemocnění), je většinou důvodem podávání submaximální dávky statinu intolerance. Tu převážně definují subjektivní obtíže nemocného. V dokumentaci musí být jasně uvedeno, jak byla identifikována užívaná dávka statinu jako maximální tolerovaná. Většinou bychom měli vyzkoušet alespoň dva statiny (atorvastatin a rosuvasatatin) a zaznamenat charakter obtíží, jejich časovou souvislost s nasazením, resp. titrací dávky statinu. Právě dokumentace toho, jak byla identifikována nižší než maximální dávka statinu jako nejvyšší tolerovaná, bývá nejčastěji kamenem úrazu při zdůvodňování indikace inhibitoru PCSK9.

Poznámka 5: Statinová intolerance není indikací pro léčbu inhibitorem PCSK9

Nesmírně důležitý je fakt, že inhibitory PCSK9 nejsou léčivy při statinové intoleranci. Ta představuje pouze podmínku, při níž postižení snáze splní úhradové podmínky ve smyslu výše koncentrací LDL cholesterolu. Dovolím si na tomto místě uvést doslovné znění definice statinové intolerance z platného znění úhradových podmínek léčby inhibitory PCKS9: „Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace kreatinkinázy (CK) po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovunasazení dalšího statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4násobek horních mezí bez klinické symptomatologie.“

Pro praxi je důležité, že vše výše uvedené musí být zapsáno v dokumentaci. Dalším praktickým poznatkem je to, že někteří pacienti reportují nežádoucí účinky léčby, a přitom si předepsaná léčiva ani nevyzvedli v lékárně. To dnes můžeme ověřit díky lékovému záznamu. Při revizní činnosti je tento aspekt rovněž ověřován. Většinou zkoušíme minimálně atorvastatin a rosuvastatin, je‑li pacient ochoten, pokoušíme se do medikace zařadit méně účinný, ale lépe tolerovaný fluvastatin, vzácně nemocný lépe toleruje simvastatin. Při úplné intoleranci statinů se řada pacientů i přes výrazný efekt inhibitorů PCSK9 na snížení koncentrace LDL cholesterolu nedostane k cílovým hodnotám (nemocní v kategoriích, jimž je přiznána úhrada léčby inhibitory PCSK9, často potřebují redukci LDL cholesterolu o více než 80 %, aby jich dosáhli).

Poznámka 6: Efekt léčby inhibitory PCSK9 je v čase stabilní

Dnes máme k dispozici publikovaná data ze studií, kde byli pacienti sledováni po dobu osmi let a hypolipidemický efekt terapie byl velmi stabilní. Adherence k léčbě inhibitory PCSK9 je také velmi dobrá. Přesto jsme u některých pacientů pozorovali snižující se efekt (stoupající hodnota LDL cholesterolu) při pokračování léčby. Prakticky všechny tyto „poklesy účinnosti“ byly vysvětlitelné tím, že nemocní vynechávali perorální léčbu. Je třeba opakovaně zdůrazňovat, že inhibitory PCSK9 mají sice velmi silný hypolipidemický efekt, ale samy nestačí a tablety je třeba užívat nadále.

Terapie inhibitory PCSK9 přinesla skutečný průlom do managementu dyslipidemií a kardiovaskulárního rizika. Velká většina našich pacientů dosahuje při léčbě cílových hodnot lipidů a lipoproteinů a léčbu toleruje velmi dobře. Lipidy u nich tedy není třeba již řešit a takto uspořený čas můžeme věnovat jiným oblastem. Časová investice do zhodnocení splnění úhradových podmínek a jejich správná dokumentace v klinické dokumentaci se tak jistě vyplatí.

Prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2
e-mail: michal.vrablik@vfn.cz