Nový klinický doporučený postup pro léčbu roztroušené sklerózy

V rámci loňské RS Akademie, již tradiční odborné akce, kterou pravidelně pořádá Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze za podpory společnosti Novartis, byl mj. představen nový Klinický doporučený postup (KDP 2023), jenž zohledňuje nejnovější poznatky o onemocnění roztroušenou sklerózou (RS) a neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra (NMOSD). S praktickým přínosem tohoto dokumentu pro léčbu RS seznámila účastníky jeho hlavní autorka profesorka Eva Kubala Havrdová. V následujícím textu vybíráme důležité informace z uvedeného úvodního sdělení.

Profesorka Eva Kubala Havrdová se zabývala odbornými východisky pro změny KDP, svoji roli v revizi doporučeného postupu mají samozřejmě také úhradová kritéria. „Musíme být připraveni na to, že prodromální stadium bude pravděpodobně během pěti let možné léčit, ale musíme je umět diagnostikovat,“ predikovala blízkou budoucnost přednášející. K dispozici jsou nové poznatky o radiologicky izolovaném syndromu (radiologically isolated syndrome, RIS), vyvíjí se představa o patogenezi RS založená na poznatcích o mikro­glii, o tiché progresi či progresi nezávislé na relapsech (progres­sion independent of relapse activity, PIRA). K průlomovým objevům patří existence doutnající RS (smouldering MS) i přínos dat z celosvětových registrů.

Význam biomarkerů

Ukázalo se, že 5–10 let před prvními neurologickými symptomy navštěvuje pacient daleko častěji lékaře. Jde přitom o „zdravé“ jedince ve věku 20–30 let, kteří udávají únavu, anxietu, depresi, bolesti hlavy, poruchy nálady, mírné kognitivní potíže či časté infekce močových cest. Kanadská epidemiologická studie [1] prokázala, že v krevních vzorcích odebraných šest let (medián) před prvními klinickými příznaky jsou detekovány zvýšené koncentrace lehkých řetězců neurofilament (neurofilament light chain, NfL) a vysoké titry protilátek proti viru Epsteina–Barrové (EBV). Tyto dva biomarkery u pacientů s RIS zvyšují pravděpodobnost konverze do diagnózy RS. „Na světě existuje jen jediný pacient bez protilátek proti viru Epsteina−Barrové,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová.

Systémové symptomy prodromálního stadia roztroušené sklerózy

Obecné příznaky: únava, deprese, anémie, obtíže se sfinktery, fibromyalgie, bolest, nespavost, migréna.

Poruchy duševního zdraví: pět let před výskytem prvních příznaků RS se o 50 % zvyšuje četnost návštěv praktického lékaře nebo psychiatra pro psychiatrické příznaky ve srovnání se stejně starou kontrolní populací.

Kognitivní poruchy: norská studie zahrnující 20 000 mužů ve věku 18–19 let, kteří absolvovali kognitivní test v rámci povinné vojenské služby, odhalila snížený výkon u 1 000 mužů, kteří během dvou let vyvinuli RS. U mužů, kteří později vyvinuli primárně progresivní RS (PP‑RS), byl kognitivní výkon horší už 20 let před výskytem prvních neurologických příznaků.

Z výše uvedeného vyplývá, že RS začíná ještě před RIS a klinicky izolovaným syndromem (clinically isolated syndrome, CIS).

Podle Helen Tremlettové [1] se jedinec nejdříve nachází v období rizika, kdy jsou přítomny neovlivnitelné rizikové faktory (rodinná anamnéza, genetické faktory, ženské pohlaví, příslušnost k indoevropské rase); k environmentálním rizikům patří infekce EBV (je iluzorní proočkovat celosvětovou populaci), k modifikovatelným rizikům náleží expozice tabákovému kouři a výše koncentrace vitaminu D. Není opodstatněné tvrzení, že je nutné se zcela chránit proti UV záření. Zhoubné nádory kůže jsou důsledkem spálení, nikoliv expozice slunečním paprskům. Avšak v našich geografických podmínkách je stejně nutné doplňovat vitamin D suplementací. U jedinců s rodinnou/genetickou zátěží bude ke zvážení včasné vyšetření na magnetické rezonanci (MR) nebo alespoň sledování hodnot NfL, koncentrace vitaminu D, titru protilátek proti EBV.

K nespecifickým prodromálním symptomům patří i odkládání těhotenství, sfinkterové potíže často považované za infekce močových cest, deprese. Provede‑li se v tomto stadiu vyšetření MR (například pro bolesti hlavy), mohou již být přítomny známky RIS, což při pozitivitě NfL predikuje možnost onemocnění RS. Aby tyto pacienty bylo možné včas léčit, bude nutné změnit úhradová kritéria. S tím souvisí otázka, zda by mělo smysl léčit RIS. Ve dvou klinických studiích (ARISE, TERIS) s malým počtem účastníků léčba RIS (oproti placebu) významně snížila riziko, že do dvou let jedinec vyvine první příznaky RS.

Role mikroglie v patogenezi onemocnění

Makrofágy v hlubokých krčních uzlinách fungují jako antigen zpracovávající/prezentující buňky, které rozpoznávají myelinové proteiny jako antigen. Makrofágy pak prezentují myelinový protein Th1 lymfocytům s receptory pro myelin. Tím se T lymfocyty aktivují, dochází k jejich klonální expanzi, přestupují hematoencefalickou bariéru, reaktivují se rozpoznáním antigenu v cílové tkáni a začíná kaskáda dějů: aktivace makrofágů a rozpad myelinu a axonů působením CD8+ lymfocytů (produkujících perforiny a granzymy). Po narušení hematoencefalické bariéry pronikají do centrálního nervového systému (CNS) i nespecifické lymfocyty, hematoencefalickou bariéru pak přestupují i B lymfocyty (vytvářející zárodečná centra v meningách), které produkují opsonizující protilátky, prezentují antigen a produkují prozánětlivé cytokiny. Zánět u RS vede ke ztrátě axonů – neurodegeneraci. Později dochází ke ztrátě demyelinizovaných axonů i z vyčerpání energeticky náročným vedením vzruchu celým vláknem, nikoliv energeticky ekonomickým „přeskokem“ mezi zářezy v myelinové pochvě. Energii pro přenos vzruchu zajišťují mitochondrie, které se vyčerpávají zvýšenými nároky na předávanou energii a selhávají. Výsledkem demyelinizace a zániku neuronů s přispěním stárnutí je atrofie mozku.

V tomto modelu patogeneze RS chybí role mikroglie. Mikroglii známe ve dvou formách: M1 a M2. Mikroglie M1 je prozánětlivá, M2 má čisticí funkci. Aktivované mikroglie jsou přítomny v bílé hmotě i u zdravých jedinců, zvýšený počet je v mozku lidí s CIS bez T2 lézí a vystupňovaný výskyt aktivovaných mikroglií se nachází u pacientů s CIS s T2 lézemi, zejména u těch, kteří do dvou let vyvinou těžší RS [2]. Kortikální šedá hmota vyšší počet aktivovaných mikroglií nevykazovala, ale šeď v oblasti centrálních ganglií (zejména v thalamu) v porovnání se zdravými kontrolami byla aktivovanými mikrogliemi osídlena významně výrazněji. Mikroglie zajišťuje doutnání zánětu na okrajích lézí i ve stadiu již zavřené hematoencefalické bariéry.

Role relapsů – čím je způsobena progrese?

Bruce Cree s kolegy (San Francisco) sledovali relativně nehomogenní kohortu pacientů po dobu 10 let a ve studii EPIC‑MS Study prokázali, že u více než poloviny nemocných s nízkou hodnotou skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) na počátku sledování progreduje disabilita (na prvoliniové léčbě pomaleji), a to i přes nepřítomnost relapsů. Byla zjištěna souvislost s progresí atrofie mozku (tzv. silent progression) [3]. „Tato práce prokazuje, že k atrofii mozku dochází v čase jak u pacientů s relapsy bez zhoršení skóre EDSS, tak u pacientů bez relapsů se zhoršením skóre EDSS, což znamená, že zánětlivý proces pokračuje i u pacientů, které pokládáme za stabilní, protože nemají relaps. Pokud je pacient dlouho na prvoliniové léčbě, dovolujeme vyčerpání jeho mozkové rezervy,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová.

Již v roce 2003 profesor Lublin zkoumal na podnět kanadského genetika George Eberse vztah relapsů k progresi. George Ebers provedl velké epidemiologické studie s pacienty, kteří byli ochotni dostavit se jednou za rok do neurologické ordinace, nechat se otestovat, stanovit EDSS, aniž by dostali jakoukoliv léčbu, a zjistil, že relapsy v prvních dvou až pěti letech nemají významnou prediktivní hodnotu, pokud jich není mnoho. Také tvrdil, že terapie interferonem nemá smysl, protože nevede k oddálení disability.

Profesor Lublin však prokázal, že relapsy jsou v progresi hodnoty na EDSS důležité, protože u 42 % pacientů dojde po relapsu ke zvýšení alespoň o 0,5 bodu na této škále, u 28,1 % pacientů o jeden bod a více [4].

S příchodem monoklonálních protilátek, které významně snižují počet relapsů, se ukázalo, že pacienti progredují i bez nich. Například souhrnnou post hoc analýzou studií OPERA I a II, jichž se účastnili pacienti s nízkou hodnotou skóre EDSS, prokázal Ludwig Kappos, že k progresi onemocnění dochází i u pacientů bez relapsů. V 17 % šlo o zhoršení spojené s relapsy (relapse‑associated worsening, RAW) a v 78–88 % se jednalo o PIRA [5].

Jak poznáme PIRA?

Škála EDSS je velmi hrubá a neumožňuje zachytit postupné zhoršování stavu. Proto se přidává test rychlosti chůze na osm metrů (Timed 25‑Foot Walk, T25‑FW), test devíti jamek (9‑Hole Peg Test, 9‑HPT) pro ověření funkce horních končetin. Zhoršení je pozorováno rovněž v oblasti kognice. Pokles kognitivních funkcí se nemusí projevit u pacientů s vysokou kognitivní rezervou. U člověka s původním IQ 140 trvá delší dobu, než dojde k pozorovatelnému poklesu mimo obecně platnou normu. Lidé, kteří pracují intelektuálně, však o zhoršení vědí.

Kognitivní poruchy byly zjištěny už u pacientů s RIS. Jiwon Ohová s kolegy z Univerzity v Torontu [6] uveřejnila studii, v níž byla sledována kohorta 27 pacientů s RIS. Globální kognitivní porucha byla pozorována u jedné třetiny pacientů (9/27). Nejčastěji postiženými doménami byly rychlost zpracování a paměť. Byly pozorovány vysoké podíly MR biomarkerů (příznak centrální vény, T2 hyperintenzní léze bílé hmoty a léze s paramagnetickým lemem − paramagnetic rim lesion, PRL) svědčících o perivenózní demyelinizaci a chronickém zánětu, a to bez neurologické symptomatologie a bez funkčního omezení.

„Jsou změny, které neodhalí žádný test. Stačí naslouchat pacientovi, protože on sám se sebou žije a mnohdy mu napoví i jeho nejbližší okolí. Nemůžeme pacientovi říct, že je v pořádku, že vyšetření nesvědčí o zhoršení. Nemocný sám tyto změny cítí a vnímá. Existuje mnoho domén, v nichž je nutné cílenými dotazy pátrat po pomalé progresi roztroušené sklerózy,“ zdůraznila profesorka Kubala Havrdová.

Na to, jak diskrétní projevy může mít PIRA, upozornila přednášející v kazuistice 41leté pacientky, která je po mnoho let léčena prvoliniovou chorobu modifikující terapií (­disease‑modifying therapy, DMT), je bez relapsů či nových lézí na MR, se stabilním skóre EDSS. Pravidelně běhá půlmaratony, pracuje na plný úvazek. Při kontrole však udává, že neuběhne tolik jako dříve, nestačí tempu své tréninkové skupiny. Ve srovnání s dřívějšími obdobími své kariéry má potíže s multitaskingem. Nedávno měla autonehodu a už si nyní není tak jistá při řízení. „Co obvykle napíšeme do zprávy? Uběhne pět kilometrů, pracuje na plný úvazek, řídí auto, je stabilizovaná. Není to pravda, pacientka má PIRA,“ varovala profesorka Kubala Havrdová.

Podklad pomalé progrese

Patologickým podkladem pomalé a nenápadné progrese jsou pomalu rostoucí léze (slowly expanding lesions, SEL), které nelze pouhým okem detekovat. Větší počet SEL na počátku onemocnění je prediktivním faktorem horšího průběhu RS [7]. Tyto léze jsou podkladem pomalé progrese disability.

Pomalu rostoucí léze se vyvíjejí z preexistujících T2 lézí, které vidíme jako černé díry, ale k průkazu jejich pomalého zvětšování prosté oko nestačí. Chronické aktivní SEL mohou být detekovány speciálními programy.

B lymfocyty v časných fázích nemoci a doutnající roztroušená skleróza

Dříve panovala domněnka, že RS je zprostředkována ­pouze T lymfocyty a infiltrace CNS B lymfocyty je známkou progrese/sekundární progrese. Zralé B lymfocyty (CD19+, CD138−) a plazmatické buňky (CD19+ a CD138+) však byly nalezeny u CIS a relabující‑remitující RS (RR‑RS) − méně než u sekundárně progresivní RS (SP‑RS) − a jejich počet koreloval se zánětlivými parametry v likvoru [8].

„Doutnající nemoc začíná před počátečními klinickými příznaky. Roztroušená skleróza je souhrnem dějů, které probíhají kontinuálně od počátku onemocnění. Nejde tedy o primární zánět a neurodegeneraci jako jeho důsledek,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová. „První klinická ataka je již projevem orgánového postižení, jak tvrdila profesorka Terezie Fučíková, a tudíž začínáme léčit pozdě,“ dodala přednášející.

Ve stadiu, které se označuje jako sekundární progrese, již došlo ke kompartmentalizaci patologických dějů za hematoencefalickou bariérou, což zhoršuje průnik DMT, a tím pádem i účinky léčby, navíc ubývá axonů jako nositelů funkce. Od počátku tisíciletí byl průběh RS zaznamenán v návrzích několika schémat, která se dočkala mnoha úprav a aktualizací [9−17].

Komplexní a kontinuální schémata průběhu roztroušené sklerózy

Od jednoduchých schémat pro prvotní fenotypy RR‑RS, ­SP‑RS a PP‑RS se v posledních letech dostáváme ke komplexním schématům, která zohledňují komplexitu patologických dějů, včetně doutnající RS [16], PIRA a RAW [17].

Na průběh roztroušené sklerózy mají vliv [16]:

•  faktory životního stylu (kouření, fyzická aktivita, strava),
• složky přirozené imunity (aktivace mikroglií, astrocytóza),
• složky adaptivní imunity – intratekální B a T lymfocyty, plazmatické buňky (přítomnost oligoklonálních pásů, aktivace komplementu, aktivace Fc receptoru, perzistentní aktivace Th lymfocytů a cytotoxických lymfocytů),
• demyelinizace způsobená nedostatkem energie (mitochondriální selhání),
• infekce systémová a CNS (infekce EBV, lidskými endogenními retroviry, infekce močových cest, periodontitida, sinusitida apod.),
• stárnutí (akumulace železa, zkrácení telomer, selhání remyelinizace apod.).

Proč nové klinické standardy?

V posledních letech přibylo důkazů, které změnily a měly by nadále měnit klinickou praxi. Standardy by měly tyto nové poznatky zohlednit i proto, že představují podklady pro jednání se státními institucemi a plátci zdravotní péče.

Již v roce 2020 bylo uveřejněno [18], že je statisticky významný rozdíl v progresi disability mezi pacienty, kteří zahájili vysoce účinnou léčbu (high‑efficacy therapy, HET) do dvou let od diagnózy, a nemocnými s odloženým začátkem HET. Srovnání dat švédského a dánského registru předchozí pozorování potvrzují [19]. V Dánsku se používá eskalační strategie léčby, tedy pacienti jsou zpočátku léčeni DMT první linie a při neúspěchu jsou převedeni na HET. Ve Švédsku je více než 50 % pacientů léčeno HET od počátku nemoci.

Recentně publikovaná práce, na níž se podíleli i čeští autoři, prokázala, že rozlišování tíže relapsů nemá prognostickou hodnotu [20]. Tíže relapsu závisí na lokalizaci patologických změn v CNS − i poměrně velká léze v klinicky němé oblasti se nemusí projevit výraznými neurologickými příznaky. „Ve standardech je jasně řečeno, že přestáváme rozlišovat lehkou a těžkou ataku,“ doplnila profesorka Eva Kubala Havrdová.

Z práce vycházející z dat mezinárodního registru MSBase [20] jasně vyplývá, že u pacientů léčených HET nemá tíže relapsu prognostický charakter, na rozdíl od neléčených nemocných, u nichž těžké relapsy vedou k rychlejší progresi disability. „Pro naši praxi má tato práce zásadní význam u pacientů, kteří jsou léčeni prvoliniovou DMT. Většina pacientů se v důsledku úhradových kritérií nedočká eskalační DMT, protože neprodělají středně těžkou nebo těžkou ataku. U nemocných s lehkou atakou je nejdůležitější, aby včas dostali eskalační/HET DMT, čímž se zásadně zlepší jejich prognóza,“ komentovala přednášející.

Lehké řetězce neurofilament

Již několik let je známo, že zvýšená koncentrace neurofilament, konkrétně jejich lehkých řetězců (NfL) v séru a likvoru, je odrazem neurodegenerace. NfL mají i prediktivní hodnotu a výší jejich koncentrace (i v séru) lze monitorovat úspěšnost léčby [21]. Přednášející upozornila, že podle nového KDP by mělo být od roku 2024 hrazeno vyšetření sérové koncentrace NfL, což v praxi přispěje ke zpřesnění prognózy. Když bude mít pacient na léčbě první linie lehkou ataku a vysokou koncentraci sérových NfL, měla by být jeho léčba eskalována.

Nový klinický doporučený postup

• Nové standardy se věnují i léčebné strategii u žen, a to jednak během těhotenství a kojení s doporučením příslušné léčby, jednak v menopauze.
• Obsahují doporučení ke změně léčebného paradigmatu: s efektivní terapií se začíná vždy, kdy to je možné.
• Všechny ataky je nutné brát vážně – vždy se léčí a zvažuje se (spolu s pacientem) změna DMT. I lehká ataka na DMT první linie je varovná.
• Aktivně se zjišťují známky (tiché) progrese pozorným nasloucháním pacientovi.
• Velmi důležitý je sběr dat v registru ReMuS, aby mohla být zhodnocena efektivita léčby i nežádoucí účinky DMT v reálné praxi a také pro argumentaci v diskusi s plátci.

Závěrem – co je nového?

Profesorka Kubala Havrdová shrnula, že roztroušená skleróza je kontinuální proces současné zánětlivé aktivity a neurodegenerace, a to nejen od prvních příznaků, ale probíhající pravděpodobně již před nimi. Klinicky se může roztroušená skleróza jevit jako dvoufázové onemocnění – viditelná invalidita je důsledkem ztráty rezerv CNS, proto nelze určit začátek progrese. Kontinuální charakter roztroušené sklerózy by se v budoucnosti měl zohlednit v indikačních kritériích uvedených v souhrnu informací o přípravku při registraci léčivých přípravků (či při změně těchto kritérií).

Patologické procesy probíhají po celou dobu nemoci, jejich intenzita však kolísá. Periferní imunitní odpověď proti CNS dominuje v časných fázích roztroušené sklerózy, imunitní reakce uvnitř CNS v progresivní fázi. B lymfocytární folikuly jsou přítomny již v relabující fázi. Doutnající roztroušená skleróza je jen přesnějším popisem všech procesů. Již staří neurologové věděli, že nemoc nikdy nespí.

„Naše klinická praxe musí odrážet nové poznatky s důrazem na časnou diagnostiku a časnou terapii vysoce efektivními léky, správnou detekci relapsů, změn na magnetické rezonanci a naši diagnostiku a monitoraci posílí vyšetření neurofilament. Změna terapie bude nutná tehdy, když usoudíme, že léčba selhává. Zadávání dat do registru zpřesní nejen naši evidenci pro klinickou praxi, ale poskytne podklad pro jednání s plátci,“ uzavřela profesorka Kubala Havrdová.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Literatura

[1]   Tremlett H, Munger KL, Makhani N. The Multiple Sclerosis Prodrome: Evidence to Action. Front Neurol 2022; 12: 761408.
[2]   Giannetti P, Politis M, Su P, et al. Increased PK11195‑PET binding in normal‑appearing white matter in clinically isolated syndrome. Brain 2015; 138(Pt 1): 110−119.
[3]   Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al. Silent progression in disease activity‑free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2019; 85: 653−666.
[4]   Lublin FD, Baier M, Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology 2003; 61: 1528−1532.
[5]   Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, et al. Contribution of Relapse‑Independent Progression vs Relapse‑Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol 2020; 77: 1132−1140.
[6]   Oh J, Suthiphosuwan S, Sati P, et al. Cognitive impairment, the central vein sign, and paramagnetic rim lesions in RIS. Mult Scler 2021; 27: 2199−2208.
[7]   Absinta M, Lassmann A, Trapp BD. Mechanisms underlying progression in Multiple Sclerosis. Curr Opin Neurol 2020; 33: 277–285.
[8]   Kuenz B, Lutterotti A, Ehling R, et al. Cerebrospinal Fluid B Cells Correlate with Early Brain Inflammation in Multiple Sclerosis. PLoS ONE 2008; 3: e2559.
[9]   Ziemssen T, Derfuss T, de Stefano N, et al. Optimizing treatment success in multiple sclerosis. J Neurol 2016; 263: 1053−1065.
[10] Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372: 1502−1517.
[11] Fox RJ, Cohen JA. Multiple sclerosis: the importance of early recognition and treatment. Cleve Clin J Med 2001; 68: 157−171.
[12] Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib‑Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016; 9(Suppl 1): S5−S48.
[13] Giovannoni G. The neurodegenerative prodrome in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2017; 16: 413−414.
[14] Amato MP, Ponziani G, Siracusa G, Sorbi S. Cognitive dysfunction in early‑onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol 2001; 58: 1602−1606.
[15] Cortese M, Riise T, Bjørnevik K, et al. Preclinical disease activity in multiple sclerosis: A prospective study of cognitive performance prior to first symptom. Ann Neurol 2016; 80: 616−624.
[16] Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, et al. Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MS’. Ther Adv Neurol Disord 2022; 15: 17562864211066751.
[17] Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain 2022; 145: 3147−3161.
[18] He A, Merkel B, Brown JWL, et al. Timing of high‑efficacy therapy for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2020; 19: 307−316.
[19] Spelman T, Magyari M, Piehl F, et al. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies. JAMA Neurol 2021; 78: 1197−1204.
[20] Daruwalla C, Shaygannejadet V, Ozakbas S, et al. Early non‑disabling relapses are important predictors of disability accumulation in people with relapsing‑remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2023; 29: 875−883.
[21] Benkert P, Meier S, Schaedelin S, et al. Serum neurofilament light chain for individual prognostification of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol 2022; 21: 246−257.