Zpráva z kongresu American College of Rheumatology 2023

Výroční kongres Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR) se v loňském roce – ve dnech 10.–15. listopadu 2023 – konal opět v kalifornském San Diegu. Odborný program byl rozdělen do několika desítek sekcí dle tématu, největší pozornost přitáhly tři plenární sekce s výběrem nejzajímavějších a nejpřínosnějších příspěvků kongresu.

Revmatoidní artritida

Pozornost revmatologů je v posledních letech zaměřena na tzv. preklinickou fázi revmatoidní artritidy (RA), která může trvat i řadu let, a na možnosti zabránit vzniku RA u rizikových pacientů. Zásadní poznatky představil A. Cope (abstrakt 0835). Referoval výsledky přelomové studie ­APIPPRA (Arthritis Prevention In the Pre‑clinical Phase of RA with Abatacept), která přinesla odpověď na otázku, zda může časná inhibice kostimulace T buněk abataceptem snížit riziko rozvoje RA. Ve studii bylo sledováno celkem 213 pacientů s vysokým rizikem RA definovaným jako klinicky suspektní artralgie + pozitivní protilátky proti citrulinovaným peptidům (anti‑citrullinated peptide antibodies, ACPA) + pozitivní revmatoidní faktory (RF) (ACPA⁺RF⁺) nebo vysoce pozitivní (ACPA^hiRF^–). Pacienti byli randomizovaně a ve dvojitě zaslepeném uspořádání léčeni abataceptem 125 mg subkutánně (s.c.) týdně nebo placebem po dobu 52 týdnů a sledováni dalších 52 týdnů. Na konci léčby (52 týdnů) bylo pozorováno celkem 30 případů RA ve skupině placeba (29 %) a sedm ve skupině léčené abataceptem (6 %), rozdíl byl vysoce významný, avšak na konci studie (104 týdnů) byly počty pacientů s RA méně rozdílné – celkem 38 (37 %) případů u placeba a 27 (25 %) u abataceptu. Během první fáze studie bylo u pacientů léčených abataceptem dále pozorováno i příznivější skóre bolesti, funkčního postižení či zlepšení kvality života. Nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné. Inhibice kostimulace T buněk abataceptem po dobu 52 týdnů může u rizikových pacientů účinně snižovat riziko rozvoje RA po dobu dvou let.

Zajímavý koncept biologické léčby představil R. Ross (abstrakt 0838), který se pokusil o aplikaci etanerceptu do lymfatických cév u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na terapii s.c. etanerceptem. Vycházel z předpokladu, že by cílená aplikace do lymfatických cév a uzlin, drénujících zasažené klouby, mohla neutralizovat prozánětlivé molekuly a redukovat nežádoucí aktivaci imunitních buněk účinněji než aplikace subkutánní. V prezentované pilotní studii aplikovali autoři 10 pacientům s RA s nedostatečnou odpovědí na s.c. etanercept (50 mg týdně) stejný lék v dávce 25 mg pomocí aplikátoru s nanotopografickými mikrojehlami. Aplikátor byl přiložen na dorzální předloktí pacienta, infuze etanerceptu trvala 1,25 hodiny, lymfatická drenáž byla kontrolována lymfograficky. Po dobu prvních 12 týdnů byl lék podáván jednou týdně, poté jednou za dva týdny až jednou měsíčně po dobu celkem 36 měsíců. Tento typ léčby vedl k výraznému poklesu aktivity nemoci (DAS 28‑CRP [Disease Activity Score 28 based on C‑reactive protein] 5,40 ± 0,16 vs. 3,55 ± 0,21), globální hodnocení aktivity pacientem se rovněž výrazně zlepšilo (o 66 % v průběhu prvních 12 týdnů) a zůstalo stabilní až do konce studie. Podobné výsledky byly pozorovány i u počtu bolestivých a oteklých kloubů. Léčba byla dobře tolerována, vyskytly se pouze mírné reakce (zarudnutí) v místě aplikace, nebyly pozorovány žádné závažné vedlejší příhody. Studie naznačuje, že by aplikace inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) cíleně do lymfatické uzliny drénující zasažené klouby mohla být účinnější a současně schopna redukovat potřebnou dávku léku.

S novým, potenciálním cílem léčby RA seznámil P. Taylor (abstrakt 0839), který referoval výsledky klinické studie s nipocalimabem u pacientů se středně těžkou a těžkou RA. Nipocalimab je plně humánní monoklonální protilátka, která selektivně blokuje neonatální Fc receptor, brání recirkulaci a snižuje koncentrace imunoglobulinu G (IgG), potenciálně i ACPA a dalších patogenních autoprotilátek. V klinické studii fáze IIa (n = 53) byl nipocalimab podáván v dávce 15 mg intravenózně (i.v.) každé dva týdny po dobu celkem 10 týdnů a srovnáván s placebem; hodnocení parametrů účinnosti proběhlo v týdnu 12. Nipocalimab vedl k vyššímu poklesu DAS 28‑CRP, vyšším počtům pacientů s klinickou odpovědí ACR 20, ACR 50 a ACR 70 (20%/50%/70% zlepšení dle ACR) i k vyššímu podílu pacientů v remisi, nicméně žádný z výsledků nebyl statisticky významný, velmi pravděpodobně z důvodu nízkého počtu sledovaných. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byl vyšší u nipocalimabu (81,8 % vs. 60 %). V dalších studiích s větším počtem pacientů je třeba ověřit účinnost nipocalimabu a stanovit prediktory terapeutické odpovědi.

Axiální spondyloartritidy

V přednášce X. Baraliakose (abstrakt 0522) byly prezentovány výsledky klinické studie SURPASS, která srovnávala účinnost secukinumabu a biosimilárního adalimumabu na radiografickou progresi axiální spondyloartritidy (axSpA), resp. výsledky analýzy podskupin pacientů definovaných podle vstupních hodnot C‑reaktivního proteinu (CRP ≥ 5 mg/l nebo < 5 mg/l, jako CRP+ nebo CRP–) a přítomnosti syndesmofytů na vstupním rentgenovém (RTG) snímku páteře (Synd+, Synd–). Jednalo se o pacienty dosud neléčené žádným typem biologické či cílené léčby. Radiografická progrese v této studii byla v principu velmi pomalá, nebyly shledány žádné signifikantní rozdíly mezi secukinumabem a adalimumabem, avšak byly zjištěny rozdíly v RTG progresi mezi podskupinami podle hodnot CRP a přítomnosti syndesmofytů. Nejnižší progrese byla dle očekávání pozorována v podskupině bez syndesmofytů na vstupním RTG (Synd–), následována podskupinou s nízkým CRP (CRP–), a to bez závislosti na typu léku. Nejvyšší progrese byla rovněž dle očekávání pozorována ve skupině CRP+Synd+, následována skupinami Synd+ a CRP+. Dle výsledků této studie je tedy radiografická progrese axSpA velmi pomalá, obdobná u různých typů biologické léčby, avšak závislá na přítomnosti radiografických změn a hodnotě CRP před zahájením léčby.

Vstupní hodnota CRP ovlivňuje patrně i terapeutickou odpověď na tofacitinib u ankylozující spondylitidy (AS), o čemž referovali A. Deodhar a kol. (abstrakt 0518). Autoři provedli post hoc analýzu dvou klinických studií s tofacitinibem a výsledky stratifikovali dle vstupní hodnoty CRP (≥ 5 mg/l, < 5 mg/l). Její zvýšení – CRP ≥ 5 mg/l – bylo při vstupu naměřeno u 69,7 % nemocných. Klinická odpověď ASAS 20 (20% zlepšení Assessment in Ankylosing Spondylitis Response Criteria) při podávání tofacitinibu byla v obou případech vyšší nežli odpověď na placebo. Nicméně u podskupiny s CRP ≥ 5 mg/l byly výsledky oproti placebu numericky lepší: ASAS 20 44,7 % vs. 15,9 %, ASAS 40 (40% zlepšení Assessment in Ankylosing Spondylitis Response Criteria) 34,6 % vs. 17,3 %, BASDAI 50 (50% zlepšení Bath Ankylos­ing Spondylitis Disease Activity Index) 33,8 % vs. 15,3 %, ASDAS‑CRP (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with CRP) 9,5 % vs. 8,2 %, noční bolest (rozdíl –2,1 vs. –1,4) a FACIT‑F (Functional Assessment of Chronic Illness Ther­apy‑Fatigue) rozdíl 5,2 vs. 3,5. Výskyt nežádoucích účinků tofacitinibu byl nevýznamně vyšší u pacientů s normální hodnotou CRP, zatímco u nemocných se zvýšeným CRP byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem.

Novinkou v léčbě spondyloartritid je bimekizumab. Jedná se o monoklonální protilátku selektivně inhibující interleukin (IL) 17A a současně i IL‑17F. Bimekizumab je registrován k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neradiografické axSpA a AS. Autoři původní randomizované dvojitě zaslepené klinické studie BE AGILE u aktivní AS prezentovali výsledky prodloužené otevřené fáze studie po pěti letech (abstrakt 0519). Do otevřené fáze studie vstoupilo 255 z původních 303 randomizovaných pacientů, dokončila ji většina z nich (79 %). Na začátku otevřené fáze dosáhla přibližně polovina pacientů odpovědi ASAS 40 (51,7 %) a ASDAS < 2,1 (49,3 %); na konci otevřené studie po pěti letech byly tyto počty přibližně stejné (49,7 % a 41,6 %). Pokles ASDAS (z 3,9 na 2,1) a BASDAI (z 6,5 na 3,0), k němuž došlo v průběhu první části studie (48 týdnů), přetrvával u sledované populace nebo se i dále snižoval až do týdne 256. Podobný trend byl pozorován i u ostatních sledovaných parametrů (kvalita života, funkční postižení). Výskyt nežádoucích účinků byl celkově nízký a s délkou léčby se spíše snižoval, např. riziko kandidových infekcí bylo nejvyšší v prvních 48 týdnech (7,5), během celého pětiletého sledování to bylo jen 2,6.

Zatímco se paleta léků na axSpA stále rozšiřuje, léků se současně prokázaným účinkem na přední uveitidy je méně. Autoři klinické studie s certolizumabem (N. Haaron, et al., abstrakt 0524) hodnotili účinnost certolizumab pegolu v prevenci recidiv přední uveitidy u vysoce rizikové populace pacientů s axSpA (aktivní axSpA, pozitivita HLA-B27, ≥ 2 uveitidy v anamnéze nebo ≥ 1 uveitida v posledním roce). Studie byla otevřená, účinnost certolizumabu byla porovnávána se srovnatelnou kontrolní skupinou léčenou standardní (nebiologickou) terapií (n = 66). Pacienti (n = 89) byli léčeni celkem 96 týdnů, prezentována byla analýza dat z prvních 48 týdnů. Průměrný počet recidiv přední uveitidy byl ve skupině certolizumabu statisticky významně nižší (0,42 ± 0,81) oproti kontrolní skupině (1,3 ± 1,47, p < 0,001). Léčba certolizumabem tedy snížila riziko recidivy uveitidy o 87 %.

Nesteroidní antirevmatika (NSA) stojí v centru pozornosti v posledních letech zejména díky diskusi o jejich nežádoucích účincích, především kardiovaskulárních. Autoři rozsáhlé populační studie (Seong‑Kyu Kim, et al., abstrakt 0528) hledali odpověď na otázku, jaký vliv má dlouhodobá léčba NSA na kardiovaskulární morbiditu pacientů s AS, neboť u nich by protizánětlivý účinek NSA hypoteticky mohl působit příznivě i z pohledu kardiovaskulárního rizika. Autoři analyzovali data celkem 19 775 pacientů s AS a kontrolní skupiny (n = 59 325) a sledovali výskyt kardiovaskulárních onemocnění (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda, městnavá srdeční slabost). Dlouhodobá léčba NSA byla definována jako užívání NSA v kumulativní dávce nejméně 365 denních dávek příslušného léku. Bylo pozorováno 1 663 kardiovaskulárních příhod u AS a 4 308 u kontrolní skupiny. Po adjustaci dat na věk, pohlaví, socioekonomický status, index tělesné hmotnosti (BMI), kouření, hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii a užívání inhibitorů TNF bylo zjištěno vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění u kontrolní skupiny (1,64; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,48–1,82), zatímco u populace s AS nesteroidní antirevmatika kardiovaskulární riziko nezvyšovala (1,06; 95% CI 0,94–1,20). Zdá se tedy, pacienti s AS léčení NSA nejsou oproti běžné populaci bez AS zatíženi vyšším kardiovaskulárním rizikem.

Systémový lupus erythematodes

Anifrolumab je druhým biologickým lékem registrovaným pro léčbu systémového lupusu (SLE). Jeho účinnost byla potvrzena ve dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích TULIP‑1 a TULIP‑2 a na loňském kongresu ACR byla prezentována extenze těchto klinických hodnocení – studie TULIP‑LTE, jež prodloužila sledování pacientů na celkem čtyři roky (R. Furie, abstrakt 0597). V této první prodloužené studii s anifrolumabem pokračovali pacienti v léčbě, kterou dostávali v rámci studií TULIP‑1 a TULIP‑2 (anifrolumab 300 mg nebo placebo každé 4 týdny). V prodloužené studii pak pokračovalo 358 pacientů léčených anifrolumabem a 178 na placebu. Hodnocen byl podíl pacientů, kteří dosáhli poklesu aktivity onemocnění. Již v týdnu 52 byl podíl pacientů s poklesem aktivity onemocnění (snížení Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 [SLEDAI‑2K]  ≥ 4 body) vyšší při podávání anifrolumabu oproti placebu (66,4 % vs. 57,2 %), avšak tento rozdíl se s délkou léčby zvyšoval, takže v týdnu 208 bylo zaznamenáno u anifrolumabu 62,9 % pacientů s poklesem aktivity, zatímco u placeba to bylo pouze 37,0 %. Ke zmírnění mukokutánního, muskuloskeletálního, imunologického a hematologického postižení (v rámci SLEDAI‑2K) došlo častěji u pacientů léčených anifrolumabem než u pacientů ve skupině s placebem. V týdnu 52 to bylo 73,5 % vs. 60,9 % (mukokutánní), 67,9 % vs. 64,9 % (muskuloskeletální), 28,8 % vs. 17,2 % (imunologické) a 81,6 % vs. 80,0 % (hematologické postižení a horečka). V týdnu 208 byly rozdíly ještě výraznější (79,8 % vs. 58,7 %; 71,8 % vs. 56,0 %; 32,1 % vs. 14,6 % a 72,4 % vs. 42,9 %). Léčba anifrolumabem vede i v dlouhodobém horizontu k setrvalému poklesu aktivity SLE, který se v průběhu léčby spíše prohlubuje.

Vaskulitidy

Obávanou komplikací léčby ANCA asociovaných vaskulitid jsou infekce, jež výrazně zvyšují mortalitu těchto nemocných. K profylaxi pneumocystové pneumonie se doporučuje kotrimoxazol, jenž má širokou antimikrobiální aktivitu a potenciál chránit nemocného i proti dalším patogenům. A. Mendel referovala výsledky populační studie sledující výskyt infekcí u granulomatózy s polyangiitidou (GPA) během léčby rituximabem (RTX) a jeho ovlivnění profylaktickým podáváním kotrimoxazolu (abstrakt 1584). Autoři vyhledali všechny dospělé pacienty s GPA z lékařských databází léčených RTX v letech 2011–2020. Profylaxe kotrimoxazolem byla definována jako preskripce kotrimoxazolu na 28 dní, a to v době 30 dní před podáním nebo po podání první infuze RTX. Závažně infekce byly definovány jako infekce vyžadující hospitalizaci (s vyloučením virových a mykobakteriálních onemocnění), dále byly sledovány infekce léčené ambulantně a pneumocystové pneumonie. Výsledky byly adjustovány na věk, pohlaví, užívání prednisonu a nejčastější komorbidity. Hodnoceno bylo finálně 919 pacientů s GPA léčených RTX. Kotrimoxazol byl profylakticky předepsán 281 pacientům (31 %) při zahájení léčby RTX. Průměrná doba sledování byla 496 (138–979) dní. Výskyt závažných infekcí, ambulantně léčených infekcí a pneumocystových pneumonií byl 6,1, 28,7 a 0,7/100 pacientoroků. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly infekce plicní (36 %) a sepse (45 %). Kotrimoxazol byl negativně asociován s výskytem závažných infekcí (adjustované riziko 0,5) a s výskytem infekcí léčených ambulantně (adjustované riziko 0,7). Vyskytlo se celkem 13 případů pneu­mocystové pneumonie, všechny u pacientů bez kotrimoxazolu. Kotrimoxazol nesnižoval pouze riziko herpes zoster. Profylaxe kotrimoxazolem u pacientů s GPA léčených RTX v reálné praxi významně redukuje výskyt závažných infekcí, ambulantně léčených infekcí a eliminuje či minimalizuje riziko pneumocystové pneumonie.

Osteoporóza

Novinkou v léčbě osteoporózy je romosozumab (ROM), což je humanizovaná monoklonální protilátka s vysokou afinitou a specificitou ke sklerostinu. V klinické studii autorů Chiu Chiu Mok a kol. (abstrakt 2429) byla hodnocena účinnost a bezpečnost ROM a denosumabu (DEN) u rizikových pacientů léčených glukokortikoidy. Do studie byli zařazeni pacienti léčení glukokortikoidy v dávce nejméně 5 mg prednisonu denně po dobu nejméně 12 měsíců se středním nebo vysokým rizikem fraktury definovaným jako prevalentní fraktura, DEXA T‑skóre ≤ –2,5 u pacientů ≥ 40 let nebo Z‑skóre ≤ –3,0 u pacientů < 40 let nebo vysoké riziko fraktury podle FRAX. Pacienti byli léčeni ROM (210 mg s.c. měsíčně) nebo DEN (60 mg s.c. každých 6 měsíců), poté následovala v obou ramenech léčba dvěma dávkami DEN (60 mg s.c. po 6 měsících). Do studie bylo zařazeno 70 pacientů, 90 % studii dokončilo. V měsíci 12 byl pozorován signifikantní nárůst kostní denzity páteře u obou léků, 7,2 % u ROM (p < 0,001) a 2,3 % u DEN (p < 0,001). Rozdíl mezi oběma skupinami ve prospěch ROM byl vysoce statisticky významný i po adjustaci na vstupní hodnoty, věk, pohlaví, rizikové faktory osteoporózy a kumulativní dávku prednisolonu (p < 0,001). Zvýšení kostní denzity kyčle bylo u obou léků srovnatelné a dosahovalo 1,6 % (p = 0,01) u ROM a 1,6 % ve skupině DEN (p = 0,003), mezi skupinami nebyl pozorován žádný rozdíl. U pacientů léčených DEN došlo v průběhu léčby k významnému poklesu sérové koncentrace CTX (telopeptid kolagenu CTx‑beta; –34,7; p = 0,002) i P1NP (N‑terminální propeptid prokolagenu typu 1; –35,1; p < 0,001), zatímco ve skupině ROM byl pozorován nesignifikantní pokles CTX (–18,1; p = 0,18) a mírné, nesignifikantní zvýšení P1NP (+1,7; p = 0,89). Během studie byla pozorována pouze jedna nová vertebrální fraktura, a to ve skupině ROM. Léčba byla dobře tolerována, vyskytly se lehké přechodné poinjekční reakce, častější u ROM, a poinjekční muskuloskeletální bolesti (dvě u ROM, tři u DEN). Mírná hypokalcemie a hyperkalcemie byly pozorovány pouze u dvou pacientů léčených DEN. Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky. Efekt ROM na zvýšení kostní denzity páteře u pacientů léčených glukokortikoidy byl signifikantně vyšší než u DEN, efekt na denzitu kosti v oblasti kyčle byl srovnatelný. Romosozumab může představovat novou alternativu léčby glukokortikoidy indukované osteoporózy.

Osteoartróza

Zásadních novinek v léčbě osteoartrózy (OA) v posledních letech nepřibývá, spíše naopak, klesá i evidence účinnosti některých doposud etablovaných léků. Na kongresu ACR byla prezentována post hoc analýza klinické studie FORWARD se spriferminem (P. Conaghan, et al., abstrakt 0821) u gonartrózy. Sprifermin je rekombinantní humánní fibroblastový růstový faktor 18 s prokázanou účinností na růst chrupavky v závislosti na dávce; v uvedené studii však nebyl zjištěn symptomatický efekt, který by převyšoval efekt placeba. Možným vysvětlením může být zařazování pacientů bez rizika progrese gonartrózy. V této následné analýze byla identifikována podskupina pacientů v riziku symptomatické progrese, u níž již byl efekt spriferminu (zlepšení WOMAC [West Ontario and McMaster Osteoarthritis Index]‑bolesti o ≥ 10) oproti placebu patrný. Čtyři skupiny pacientů studie FORWARD byly léčeny spriferminem v dávce 30 µg nebo 100 µg intraartikulárně (i.a.) v intervalech 6 nebo 12 měsíců, pátá skupina dostávalo placebo. Léčba trvala 18 měsíců, celé sledování pět let. Čas do symptomatické progrese gonartrózy podle Kaplanovy–Meierovy analýzy, definované jako zhoršení WOMAC‑bolest o ≥ 10 bodů bez zlepšení WOMAC­‑funkce, byl hodnocen až do roku 3. Sprifermin prokázal příznivý a na dávce závislý benefit v ovlivnění doby do symptomatické progrese ve srovnání s placebem, efekt byl vyšší u dávek 100 µg (hodnoty p u celé ITT [intention to treat] populace < 0,05, u podskupiny ve vysokém riziku progrese < 0,01). Riziko symptomatické progrese u celé ITT populace bylo oproti placebu nižší (poměr rizik [HR] 0,59, u rizikové podskupiny 0,35). Rozdíl oproti placebu byl výraznější u rizikové podskupiny. Sprifermin (v dávce 100 µg i.a.) tedy může mimo pozitivní trofický efekt na kloubní chrupavku rovněž příznivě ovlivňovat symptomatickou progresi gonartrózy.

Abstrakta jsou dostupná on‑line na: https://acrabstracts.org/meetings/acr‑convergence‑2023

MUDr. Marta Olejárová, CSc.
Revmatologický ústav
Na Slupi 450/4, 128 00 Praha 2
e-mail: olejarova@revma.cz