Aktuální postavení okrelizumabu mezi chorobu modifikujícími léky

Letošní trienále odborného setkání specialistů zabývajících se demyelinizačními onemocněními (ACTRIMS/ECTRIMS 2020) se konalo ve Washingtonu virtuálně. Mnoho sympozií mělo podobu názorové diskuse. O to cennější byly e‑postery, které prezentovaly konkrétní data. O okrelizumabu – humanizované monoklonální protilátce proti povrchovému antigenu CD20, který je přítomen v některých vývojových stadiích B lymfocytů ‒ informovala celá řada posterů, z nichž vybíráme nejzajímavější.

Dvouleté výsledky studie CHORDS

Profesorka Bianca Weinstock Guttman (New York, USA) představila léčebné výsledky okrelizumabu z klinické studie fáze III CHORDS (P0221), kam byli zařazeni pacienti s relabující remitující roztroušenou sklerózou (RR RS) po selhání alespoň jedné předchozí linie léčby chorobu modifikujícími léky (disease modifying drugs, DMDs). Za selhání byla považována přítomnost alespoň jednoho relapsu v předchozích 26 měsících, alespoň jedné gadolinium enhancující léze nebo alespoň dvou nových nebo zvětšujících se T2 lézí v posledních 26 měsících. Při zařazení do studie dostali pacienti infuzi s 300 mg okrelizumabu, druhá dávka 300 mg následovala 16. den a dále bylo 600 mg léku aplikováno v týdnu 24, 48 a 72. Zhodnocení stavu bylo prováděno v 96. týdnu po první aplikaci. Primární cílový ukazatel představoval podíl pacientů, kteří dosáhli kritéria NEDA 3 (no evidence of disease activity; stavu bez relapsu, bez klinicky potvrzené progrese disability a bez progrese na magnetické rezonanci [MRI]). Stavu NEDA 3 v 96. týdnu dosáhlo 48,1 % pacientů. Absenci relapsů vykázalo 89,6 % nemocných, bez gadolinium enhancujících lézí bylo 95,5 % osob, bez nových nebo zvětšujících se T2 lézí 59,5 % a bez klinicky potvrzené 24týdenní progrese disability 89,6 % pacientů. V průběhu studie se objevilo celkem 71 relapsů, z toho nejvíce (36) v prvních týdnech po změně léčby. CHORDS prokázala účinek okrelizumabu u populace pacientů s RR RS se suboptimální léčebnou odpovědí na alespoň jeden předchozí DMD a bezpečnostní profil léčiva byl konzistentní se závěry předchozích studií.

Perzistence a adherence k léčbě okrelizumabem v reálné praxi

Profesor Sven Meuth (Münster, Německo) uvedl, že do dubna 2020 bylo na celém světě léčeno okrelizumabem více než 160 000 pacientů s RR RS nebo s primárně progresivní RS (PP RS). Účinnost a bezpečnost byla ověřena klinickými studiemi fáze III (OPERA I a II a ORATORIO). Právě probíhající postmarketingová, dlouhodobá, neintervenční prospektivní studie CONFIDENCE má za cíl posoudit účinnost a bezpečnost okrelizumabu v reálné praxi u pacientů s RR RS a PP RS. Studie byla zahájena v dubnu 2018, pacienti budou sledováni minimálně 30 měsíců. Ad hoc analýza zmíněné studie ověřovala perzistenci a adherenci k léčbě okrelizumabem (P1063). Perzistence byla hodnocena jako setrvání v léčbě bez přerušení a adherence jako medián intervalu mezi infuzemi.

Z celkového počtu 2 227 zatím vždy nově zařazených pacientů absolvovalo alespoň jednu kontrolu po aplikaci okrelizumabu 1 614 nemocných, 80,3 % má RR RS a 19,7 % PP RS. Medián hodnoty na Expanded Disability Status Scale (EDSS) na začátku studie činil u RR RS 3,0 (95% interval spolehlivosti [CI] 2,0–4,5) a u PP RS 4,0 (95% CI 3,5–6,0). Nejčastěji dostali pacienti čtyři infuze, medián expozice okrelizumabu činil u RR RS 7,8 měsíce a 6,9 měsíce u PP RS. Pouze u malé části nemocných došlo k přerušení léčby (2,5 % u RR RS a 1,6 % u PP RS). Perzistenci v léčbě vykázalo za 18 měsíců 96,6 % pacientů (RR RS 96,3; PP RS 96,7 %). To značí vysokou perzistenci i adherenci k léčbě okrelizumabem.

Okrelizumab ve studii fáze III CASTING

Profesor Heinz Wiendl (Münster, Německo) přidal zkušenosti ze studie CASTING (P0219), která měla podobné uspořádání jako výše uvedená studie CONFIDENCE. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s NEDA 3 v týdnu 96. Do studie bylo zařazeno 680 nemocných s nedostatečným efektem minimálně jednoho předchozího DMD, výchozí skóre EDSS činilo 2,1. Po dvouletém období léčby okrelizumabem vykazovalo NEDA 492 ze 658 pacientů (74,8 %). Nejvyšší míra NEDA byla pozorována u pacientů, kteří byli zařazeni pouze kvůli aktivitě na MRI (80,6 %). Podíl nemocných s NEDA, kteří byli zařazeni do studie jen na základě relapsů, činil 75,1 %. Podíl pacientů s NEDA se změnami na MRI a relapsy činil 70,5 %. U 80,4 % osob nebyla pozorována klinická aktivita, 89,9 % pacientů nemělo relapsy. Bez aktivity na MRI bylo 91,5 % a bez 24týdenní klinicky potvrzené progrese disability 87,5 % nemocných.

Perzistence a adherence k léčbě okrelizumabem v porovnání s jinými DMDs

Natalie Engmann, ekonomka společnosti Genentech (San Francisco, USA), přednesla na základě informací z databáze komerčního pojištění v období mezi 1. dubnem 2017 a 30. zářím 2018, jak vypadá srovnání adherence a perzistence při léčbě okrelizumabem s dalšími skupinami léků: s injekčními léky, perorálními přípravky a jinými infuzními léky (P0897).

Perzistence byla definována jako neexistence switche na jiný DMD a doba kratší než 60 dní bez expozice léku. Jako non perzistentní byli hodnoceni pacienti, kteří léčbu úplně ukončili. Adherence byla hodnocena jako podíl pokrytých dnů (proportion of days covered, PDC), což je počet dní, kdy měl pacient k dispozici léky podle uplatnění receptu v lékárně bez „překryvu“ doby, v níž měl léky ještě z předchozí preskripce. Za adherentní byli považováni pacienti s vyšším než 80% PDC.

Do studie bylo zařazeno 4 587 pacientů, 1 319 bylo léčeno okrelizumabem, jinými intravenózními DMDs 341 osob, per­orál­ní­mi DMDs 1 876 a injekčními 1 051 pacientů.

Perzistence v léčbě byla nejvyšší u okrelizumabu: po 12 měsících setrvalo v léčbě 92 % pacientů, po 18 měsících 83 % osob. U jiných intravenózních léků bylo beze změny 72 % (12 měsíců) a 60 % pacientů (18 měsíců). Perorální léčbu užívalo stabilně po dobu 12 měsíců 68 % osob a po 18 měsíců 59 % nemocných. Injekční léčbu si pravidelně aplikovalo po 12 měsících 57 % a po 18 měsících 45 % nemocných. Velmi podobné výsledky byly pozorovány u adherence. Po 12 měsících vykazovalo adherenci k okrelizumabu 92 % pacientů a po 18 měsících 86 % osob. U jiných intravenózních léků dosahovala adherence po 12 měsících 62 % a po 18 měsících 57 %. K perorální léčbě vykazovalo po 12 měsících adherenci 61 % pacientů, po 18 měsících 59 %; k injekčním DMDs bylo po 12 měsících adherentních 53 % pacientů a po 18 měsících 45 % pacientů.

Okrelizumab vykazoval v porovnání s jinými DMDs superioritu jak v perzistenci, tak v adherenci.

Okrelizumab redukuje ztrátu objemu talamu a klinickou progresi nezávisle na koncentraci NfL

Profesor Amit Bar Or (Montreal, Kanada) připomněl, že přítomnost lehkých řetězců neurofilament (NfL) v likvoru i v séru představuje biomarker aktivity RS a reakce na léčbu (P0123, P0125). Atrofie talamu se objevuje velmi záhy po začátku RS a může být citlivým znakem subklinické progrese. Okrelizumab významně redukuje koncentraci NfL a ztrátu objemu talamu. Pro své závěry použil profesor Bar Or subanalýzy klinických studií fáze III (OPERA I a II a ­ORATORIO), v nichž léčba okrelizumabem statisticky významně snižovala koncentraci NfL a atrofii talamu jak u PP RS v porovnání s placebem, tak u RR RS v porovnání s interferonem beta, a to jak u vysoce aktivní RS, tak u pacientů s nižší aktivitou onemocnění. Zmírnění aktivity onemocnění bylo prokázáno i nálezy na MRI a redukcí klinických projevů ve všech třech studiích.

Extenze studie ORATORIO OLE – sedmiletá data

Profesor Jerry Wolinsky (Houston, USA) označil za klíčové pro pacienta zabránit dosažení EDSS 7, což znamená těžkou disabilitu a upoutání na invalidní vozík, významné snížení kvality života a zvýšení nákladů na léčbu (P0237). Pro samostatnost a nezávislost nemocného s PP RS je důležitá rovněž funkce ruky, již lze kvantifikovat testem devíti jamek (9 Hole Peg Test, 9HPT).

Ve studii ORATORIO OLE (open-label) bylo posuzováno, za jak dlouhou dobu po zahájení léčby okrelizumabem (po switchi na okrelizumab) dojde k 48týdenní klinicky potvrzené progresi disability (48 week confirmed disability progression, 48wCDP) včetně doby k upoutání na invalidní vozík. Ze všech pacientů, kteří dokončili studii ORATORIO (144 týdnů), 95 % vstoupilo do ORATORIO OLE, což představuje 71 % všech původně randomizovaných nemocných s PP RS. I ti, kteří byli původně v placebové skupině, dostali aktivní léčbu okrelizumabem. U pacientů s opožděnou léčbou zůstalo riziko 48wCDP o 31 % vyšší než u nemocných od počátku léčených okrelizumabem, ačkoliv ve fázi OLE se rozdíl mezi oběma skupinami nezvyšoval. Ke switchi došlo v týdnu 144 a rozdíl přetrvával až do 360. týdne. Podobné výsledky byly pozorovány u 48týdenního zhoršení v 9HPT, riziko v 360. týdnu bylo o 34 % vyšší než u léčby zahájené včas. Ještě vyšší riziko bylo pozorováno u dosažení EDSS 7 (potvrzeného za více než 48 týdnů), a to o 44 % u pacientů s opožděným začátkem léčby okrelizumabem. Bezpečnostní profil léčiva v sedmiletém sledování byl konzistentní s předchozími daty.

Dlouhodobá redukce počtu relapsů a 48týdenní CDP po 6,6 roku léčby

Profesor Gavin Giovannoni (Londýn, Velká Británie) vycházel z dat open-label fází studií OPERA I a II (OLE OPERA a OLE OPERA II), které sledovaly po 4,5 roku pacienty s RR RS po ukončení zaslepené fáze studií (porovnávaly účinnost okrelizumabu oproti interferonu beta 1a po 96 tý­dnů; P0216). Cílovými kritérii byly 48wCDP, doba do dosažení EDSS 6 a roční počet relapsů.

Celkem 96 % pacientů, kteří dokončili dvojitě zaslepenou fázi studií OPERA I a II, tj. 80 % všech původně randomizovaných nemocných, vstoupilo do otevřené fáze (OLE), v níž byla všem zúčastněným podávána aktivní léčba okrelizumabem. Také u pacientů s RR RS, u nichž byla léčba okrelizumabem opožděna, přetrvávalo i v 336. týdnu zvýšené riziko 48wCDP – o 28 % – oproti pacientům, kteří byli od počátku léčeni okrelizumabem (ke switchi došlo v 96. týdnu). Po převedení na okrelizumab se riziko nezvyšovalo, ale ani nesnižovalo. Jak profesor Giovannoni řekl, co je ztraceno, je ztraceno navždy aneb „time is brain“. Rovněž riziko zkrácení doby do dosažení EDSS 6 (potvrzené za více než 48 týdnů) bylo u léčených okrelizumabem hned zpočátku nižší o 46 % oproti pacientům zpočátku léčeným interferonem beta 1a.

Data reálné praxe o závažnosti onemocnění COVID 19 u pacientů léčených okrelizumabem

Profesor Paul Dillon (Basilej, Švýcarsko) v sekci Latest break­ing news seznámil posluchače s tím, jak probíhá infekce SARS CoV 2 u pacientů léčených okrelizumabem (LB1254). Prezentoval data retrospektivní studie u kohorty pacientů, kteří byli minimálně šest měsíců léčeni okrelizumabem. Ze souboru 1 196 718 pacientů bylo selektováno 130 500 osob s potvrzenou diagnózou COVID 19, z nichž bylo 357 pacientů s RS a 48 z nich bylo léčeno okrelizumabem. Sledoval se počet hospitalizací, počet pacientů vyžadujících umělou plicní ventilaci a počet úmrtí.

Kohorta pacientů léčených okrelizumabem vykazovala totožný podíl hospitalizací jako kohorta pacientů s RS, kteří nebyli léčeni okrelizumabem, stejný byl podíl nemocných na umělé plicní ventilaci. Podíl úmrtí byl u nemocných léčených okrelizumabem nižší než v celkové populaci RS pacientů (2,1 % vs. 3,6 %). U RS pacientů byl pozorován stejný profil rizikových faktorů pro hospitalizaci a těžký průběh COVID 19 jako u jedinců bez RS (obezita, komorbidity). U pacientů léčených okrelizumabem šlo ve více než 75 % o lehký průběh nevyžadující hospitalizaci, 25 % pacientů bylo hospitalizováno, kritický průběh COVID 19 byl zaznamenán u dvou pacientů (4,2 %) a jeden nemocný zemřel (2,1 %). Data jsou podobná jako u celé kohorty pacientů s RS a COVID 19, kde podíl zemřelých činil 3,6 %.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková