Alogliptin ve fixní kombinaci v léčbě diabetes mellitus 2. typu

Souhrn:
Článek pojednává o smyslu a významu léčby diabetu 2. typu pomocí fixní kombinace antidiabetik, konkrétně o postavení, účinnosti a bezpečnosti fixních kombinací obsahujících jako jednu ze složek inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy 4 alogliptin. Dále je v tomto pojednání uveden stručný přehled aktuálních dat z klinických studií zkoumajících kombinovanou léčbu alogliptinem a metforminem, respektive léčbu kombinací alogliptinu a pioglitazonu.

Key words: diabetes mellitus – antidiabetics – pharmacological treatment of diabetes – fixed dose combination – DPP-4-inhibitors – gliptins – alogliptin.

Summary:
The article discusses the aims meaning and significance of the treatment of type 2 diabetes using a fixed combinations of antidiabetic agents, namely the status, effectiveness, and safety of fixed combinations containing as one component the enzyme dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin as one of the components. Furthermore, this paper provides a brief overview of the current data from clinical studies investigating the combination therapy with alogliptin and metformin, respectively or alogliptin and pioglitazone.

Fixní kombinace v léčbě diabetu

Většina pacientů s diabetem 2. typu nedosahuje cílové hodnoty glykemie pomocí monoterapie a potřebují ke správné kontrole diabetu kombinaci několika rozdílných antidiabetik. Použití fixní kombinace dvou či více molekul představuje v tomto případě pro pacienta významné zjednodušení léčebného režimu, které s sebou prokazatelně přináší zlepšení compliance a tím i využití celého léčebného potenciálu zvolených antidiabetik.

Věnujme pozornost metaanalýze deseti studií publikované v roce 2012, která srovnávala fixní kombinace antidiabetik s užíváním stejných léků samostatně a dohromady zahrnovala 70 573 pacientů. Ve skupině léčené fixní kombinací antidiabetik došlo k signifikantně většímu poklesu hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) ve srovnání s pacienty užívajícími stejné léky samostatně (rozdíl představoval −0,53 % dle DCCT [interval spolehlivosti, confidence interval – 95% CI: −0,78 až –0,28]; p < 0,0001). Adherence pacientů k pravidelnému užívání léků vyjádřená jako medication possession ratio (MPR) byla významně vyšší při podávání fixní kombinace léčiv, a to nejen v případě iniciální léčby dvojkombinací (rozdíl = 8,6 % [95% CI: 1,6–15,6]; p = 0,0162]), ale i u pacientů, kteří přešli na užívání fixní kombinace z monoterapie (rozdíl = 7,7 % [95% CI: 5,7–9,6]; p < 0,0001), respektive z kombinace antidiabetik užívaných samostatně (rozdíl = 5,0 % [95% CI: 3,1–6,8]; p < 0,0001).

Iniciální kombinovaná léčba metforminem a některým z dalších antidiabetik druhé linie (což může být teoreticky jakékoliv další antidiabetikum) může v řadě případů vést k rychlejšímu a výraznějšímu snížení hodnoty HbA_1c. Tento přístup se považuje za smysluplný zvláště u pacientů s vysokou vstupní hodnotou HbA_1c, u kterých se dá předpokládat, že nedosáhnou cílové hodnoty pouze pomocí monoterapie. Empirickou hranici pro volbu iniciální kombinované léčby může představovat HbA_1c kolem 75 mmol/mol [1–3].

Alogliptin

Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4), která je hlavním enzymem podílejícím se na rychlé degradaci inkretinových hormonů, především glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon‑like peptide‑1, GLP‑1). Tento hormon se uvolňuje ve střevech a jeho hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy; GLP‑1 zvyšuje produkci a sekreci inzulinu a jeho vylučování v beta‑buňkách pankreatu, inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech.

Prostřednictvím glukózo‑dependentního mechanismu tak léčba alogliptinem zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje míru vylučování glukagonu, je‑li plazmatická koncentrace glukózy zvýšená.

Alogliptin má díky studii EXAMINE ově­řenou kardiovaskulární bezpečnost jak ve vztahu k výskytu srdečních infarktů a mozkových příhod, tak i s ohledem na incidenci srdečního selhání. Zmíněné rozsáhlé studie, publikované již v roce 2013, se účastnilo celkem 5 380 pacientů, kteří byli sledováni po dobu až 40 měsíců (medián 18 měsíců). Kardiovaskulární příhoda byla během této studie zaznamenána u 305 pacientů zařazených do alogliptinové větve (11,3 %) a u 316 pacientů užívajících placebo (11,8 %); p < 0,001 pro non‑inferioritu. Kromě vyvrácení kardiovaskulárního rizika plynoucího z užívání alogliptinu přispěla data z této studie i k potvrzení dalších aspektů bezpečnostního profilu tohoto inhibitoru DPP‑4 – výskytu hypoglykemie, nově diagnostikovaných malignit i incidence pankreatitidy byly naprosto srovnatelné jak v alogliptinové, tak i v placebové větvi studie [4–6].

Farmakokinetické aspekty kombinace léčiv

Podávání alogliptinu společně s pioglitazonem vede k nepatrnému zkrácení času dosažení maximální plazmatické koncentrace alogliptinu (t_max) a k přibližně 10% vzestupu jeho maximální plazmatické koncentrace (c_max) a plochy pod křivkou časového průběhu koncentrací v krvi (area under curve, AUC) [7]. Takzvaná trough koncentrace alogliptinu je v tomto případě také o 14 % vyšší. Všechny tyto interakce jsou však považovány za klinicky nevýznamné a v rozmezí 90% intervalů spolehlivosti pro bioekvivalenci.

Rovněž společné podávání alogliptinu a metforminu nemá zásadní vliv na farmakokinetiku jednoho či druhého léku.

Kombinace alogliptin–metformin

Účinek léčby kombinací alogliptinu s metforminem u pacientů s diabetem 2. typu zkoumalo několik klinických studií renomovaných autorů, stejně jako tomu bylo i v případě dále uvedené kombinace alogliptin a pioglitazon.

Ve studii publikované Nauckem byli pacienti s diabetem nedostatečně kontrolovaným pomocí monoterapie metforminem randomizováni do tří větví – s léčbou alogliptinem podávaným v celkové denní dávce 12,5 mg (n = 213) nebo 25,0 mg (n = 210) nebo k užívání placeba (n = 104). Po 26 týdnech trvání studie došlo v obou alogliptinových větvích k poklesu hodnoty HbA_1c o 0,6 % (DCCT), ve srovnání s poklesem o 0,1 % v placebové skupině (p < 0,001) [8], tab. 1. Srovnatelného výsledku bylo dosaženo i ve druhé studii Seina, s obdobným uspořádáním, do níž byla zařazena populace japonských pacientů s diabetem 2. typu [10].

Kombinace alogliptin–pioglitazon

Unikátní kombinovanou léčbu současně podávaným alogliptinem a pioglitazonem zkoumaly rovněž randomizované klinické studie kontrolované placebem, které přehledně shrnuje tab. 2.

S ohledem na účinek na snížení hodnoty HbA_1c představují všechny tyto publikované studie validní důkaz o účinnosti této kombinované léčby [17]. Kombinace alogliptinu a pioglitazonu byla ve zmíněných studiích testována u rozdílných subpopulací pacientů s diabetem 2. typu (dosud neléčení, pacienti užívající monoterapii pioglitazonem, metforminem nebo kombinovanou léčbu). Primárním cílovým ukazatelem všech těchto studií byla změna hodnoty HbA_1c na konci studie. Mezi další sekundární cílové ukazatele patřila změna glykemie nalačno, podíl pacientů, kteří dosáhli na konci sledování předem stanovené cílové hodnoty HbA_1c, a řada dalších antropometrických, laboratorních a bezpečnostních ukazatelů.

Závěr

Obecně vzato, při použití jakéhokoliv antidiabetika bychom měli brát v úvahu především účinnost daného léčiva, spektrum a význam jednotlivých nežádoucích účinků, ale i další praktické aspekty, jakými jsou cena, dávkování a potřeba selfmonitoringu glykemie. V optimálním případě by měl být součástí rozhodovacího procesu o léčbě i samotný pacient, a to v pozici partnera svého lékaře, nikoliv pouze pasivního článku, který si většinou značně zkreslené informace o své léčbě získává prostřednictvím internetu, rodiny a přátel. Volba konkrétní kombinace by tedy měla kromě přání samotného pacienta (pokud očekáváme, že doporučenou léčbu bude skutečně užívat) zahrnovat i rozvahu nad patofyziologickými procesy, které chceme primárně ovlivnit (např. míra inzulinové rezistence), nikoliv představovat pouze simplifikovanou snahu o snížení hodnoty HbA_1c.

Všechny kombinace, jimž je v tomto článku věnována pozornost, tedy jak dvojkombinace alo­glip­tin–pioglitazon nebo alo­glip­tin–met­for­min, tak případně i trojkombinační léčba alogliptin–pioglitazon–metformin, představují racionální přístup k léčbě diabetu 2. typu, působí na rozdílné patofyziologické mechanismy vyvolávající toto onemocnění a v maximální možné míře usnadňují pacientův léčebný režim.