Augmentační léčba CHOPN na podkladě deficitu α₁ antitrypsinu

Souhrn:
Deficit α1-antitrypsinu, nejčastější genetická porucha dospělého věku, nese ve své těžké formě vysoké riziko časného vývoje plicního emfyzému. Je charakterizován rychlým poklesem plicních funkcí a jeho nositelé se často stávají kandidáty transplantace plic. V posledních letech bylo prokázáno, že pravidelné podávání α1 antitrypsinu vede ke zpomalení destrukce plicní tkáně a pravděpodobně modifikuje průběh a prognózu onemocnění.

Key words: COPD – emphysema – α1-antitrypsin – therapy.

Summary:
Alpha1-antitrypsin deficiency, the most common genetic disorder seen in adults, is associated – in its severe form – with a high risk of pulmonary emphysema development. It is characterized by rapid decrease of pulmonary functions, often making the sufferers lung transplant candidates. It the last years, it has been shown that regular administration of α1-antitrypsin slows down the destruction of lung tissue, thus likely modifying the course and prognosis of the illness.

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je celosvětově rozšířenou chorobou, která je téměř výlučně spjata s aktivní inhalací cigaretového kouře. Chronická obstrukční plicní nemoc je nevyléčitelnou chorobou vedoucí k předčasné invaliditě a k úmrtí. Je charakterizována postupně progredující námahovou dušností způsobenou enormními energetickými nároky na ventilaci. Typickým rysem CHOPN je spirometricky snadno prokazatelná obstrukční ventilační porucha, která je nevratná a postupem času se nadále prohlubuje. Chronická obstrukční plicní nemoc je chorobou mnoha tváří, její klinické charakteristiky se mezi nemocnými liší, přičemž některé – např. exacerbace – mohou nést špatné prognostické znaky. Z toho je patrné, že vystavení plic stejnému škodlivému podnětu může vést ke značné heterogenitě postižení respiračního systému. Klinická heterogenita s sebou nese řadu problémů a výzev od stanovení správné diagnózy až po fenotypicky zaměřenou léčbu.

Deficit α₁‑antitrypsinu

Deficit enzymu α1‑antitrypsinu (alpha‑1 antitrypsin deficiency, AATD) je nejčastější genetickou odchylkou dospělého věku a ve své těžké formě vede k časnému vývoji CHOPN emfyzematického fenotypu [1,2]. Jeho výskyt v populaci je neznámý, nicméně přibližně 1 % CHOPN je (spolu)podmíněno AATD. U postižených jedinců se vyvine nemoc v mladším věku a s typicky bazální predilekcí emfyzematických změn. Chronická obstruk­ční plicní nemoc na podkladě AATD je rovněž charakterizována rychlým poklesem plicních funkcí a s ohledem na věk jsou jeho nositelé častými kandidáty na transplantaci plic. Předpokládá se, že k vývoji nemoci dochází kvůli nedostatečné neutralizaci přirozeně se vyskytujících proteáz – zejména neutrofilní elastázy –, jejichž nadbytek vede ke zrychlené destrukci plicního parenchymu. Samotný AATD nemusí nutně vést k poškození plicní tkáně, k plnému vývoji onemocnění jsou zřejmě důležité další faktory, hlavně kouření cigaret, ale i další genetické vlivy. Druhým nejčastěji postiženým orgánem jsou játra s rizikem vývoje cirhózy, protože syntéza α1‑antitrypsinu (AAT) probíhá právě tam a v případě nejčastější patologické mutace nejsou hepatocyty schopny vylučovat defektní AAT do krevního oběhu [3].

Větší pozornosti se CHOPN na podkladě AATD dočkala v osmdesátých letech minulého století, kdy se poprvé zpřístupnil lidský AAT k léčebnému účelu. Jde o velmi nákladnou a náročnou léčbu, která spočívá v pravidelném intravenózním podávání AAT ve snaze udržet jeho plazmatickou koncentraci na úrovni všeobecně pokládané za protektivní (≥ 0,5 g/l). Lidský AAT se standardně podává v krátkých infuzích, v dávce 60 mg/kg hmotnosti jednou týdně. Při použití dávky 120 mg/kg lze interval podání prodloužit na dva týdny. Při delších intervalech již není možné ani při navyšování dávky udržet sérovou koncentraci AAT nad požadovanou protektivní hranicí. Průkaz účinnosti této léčby byl po dlouhá léta založen na observačních nebo registračních studiích [4,5]. V těchto studiích byl prokázán vliv podávání AAT na zpomalení rychlosti poklesu plicních funkcí a na zlepšení prognózy pacientů, avšak jen u středně těžce pokročilých stadií onemocnění s hodnotami objemu vzduchu vydechnutého za první sekundu usilovného výdechu (forced expiratory volume in one second, FEV₁) v rozmezí 35–60 % náležitých hodnot. Vzhledem k malému počtu odhalených jedinců je do současnosti obtížné provádět randomizované, zaslepené a placebem kontrolované studie. Dalších pozitivních výsledků bylo dosaženo metaanalýzami malých studií používajících inovativní metodu měření progrese plicního emfyzému [6]. Výpočet hustoty plicní tkáně z CT vyšetření plic je novou a v současné době nejvíce citlivou metodou k hodnocení progrese emfyzematických změn u pacientů s CHOPN [7].

Studie RAPID

První větší randomizovanou studií kontrolovanou placebem byla studie RAPID [8], navržená k potvrzení účinnosti podávání AAT z předešlých pozorování s použitím hodnocení změn hustoty plicní tkáně. Do studie bylo zařazeno 208 pacientů s CHOPN na podkladě deficitu AAT se středně pokročilým stadiem onemocnění (FEV₁ v rozmezí 35–70 % náležitých hodnot), kteří byli prokazatelně nekuřáky. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 pro podávání AAT v dávce 60 mg/kg hmotnosti nebo placeba i.v. jednou týdně po dobu 24 měsíců. Poté následovala otevřená část studie, v jejímž průběhu dostávali všichni pacienti AAT po dobu dalších 24 měsíců, tedy i ti, kteří byli v první části zařazeni v placebové skupině. Vyšetření hrudníku prostřednictvím CT bylo prováděno v ročních intervalech a hustota plicní tkáně měřená v úrovni maximálního nádechu klesala u pacientů, jimž byl podáván AAT, významně pomaleji než u těch, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených AAT byla rychlost ztráty plicního parenchymu –1,45 g/l za rok (směrodatná odchylka [SE] 0,23), zatímco v placebové skupině –2,19 g/l za rok, rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (p = 0,03). V dalších sledovaných parametrech nebyly mezi skupinami patrné významné rozdíly, ať již šlo o dynamiku plicních funkcí (FEV₁, tzv. transfer faktor plic pro oxid uhelnatý – transfer factor for carbon monoxide, TLCO) nebo o toleranci fyzické zátěže (kyvadlový test chůzí – shuttle walk test, SWT). Stejně tak nebyly zaznamenány rozdíly v počtu exacerbací CHOPN a v poklesu kvality života hodnoceném podle Respiračního dotazníku Nemocnice sv. Jiří (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ). Z výsledků dále vyplynulo několik velmi zajímavých a potenciálně prognosticky důležitých poznatků. Jednak se ukázalo, že čím vyšší je koncentrace AAT před další aplikací léku (tedy 7 dní po předchozí aplikaci), tím je pokles hustoty plicní tkáně pomalejší. Jinými slovy, vyšší dávka AAT nebo jeho vyšší spontánní produkce přináší zřejmě prognostickou výhodu. Neméně důležitým zjištěním byla schopnost AAT oddálit terminální události u pacientů s progredujícím emfyzémem (úmrtí, nebo transplantace plic) přibližně o šest let.

Některé problémy augmentační léčby

Výsledky studie RAPID tedy přinášejí konečné důkazy účinnosti augmentační terapie AAT u pacientů s CHOPN na podkladě AATD a mění dosavadní pohled na tento druh léčby a její vliv na prognózu onemocnění. Neznamená to však, že bychom měli jasno ve všech ohledech, stále existuje řada otázek, na které zbývá odpovědět.

Jedna z otázek se týká načasování zahájení léčby. Doposud platí, že u jedinců s lehčím postižením plicních funkcí je doporučeno čekat přibližně rok a sledovat rychlost poklesu plicních funkcí [9]. Augmentační léčba se pak zahajuje při akcelerovaném poklesu FEV₁ (obvykle > 100 ml/rok). Na základě výsledků výše zmíněné studie bychom však současnou strategii měli změnit, se zahájením léčby nevyčkávat, a naopak její indikaci posunout k lehčím stadiím onemocnění (při FEV₁ < 70 % normy).

Další neznámá se týká způsobu monitorování účinku augmentační terapie. Nepochybně jde o velmi nákladnou léčbu, při níž je plátci zdravotní péče vyžadován průkaz její účinnosti. Z výsledků studií i z běžné praxe je zřejmé, že existuje určitá interindividuální variabilita progrese onemocnění i schopnosti augmentační terapie ovlivnit její dynamiku. Nicméně dosud není jasné, můžeme‑li to považovat za dostatečný argument k opakovanému rutinnímu provádění CT vyšetření, které představuje pro pacienty nemalou radiační zátěž. K tomu přistupuje skutečnost, že chybí všeobecná zkušenost s hodnocením individuálních denzitometrických parametrů. Navíc spolehlivá opakovatelnost vyšetření při očekávané životnosti CT přístrojů a předpokladu několikaletého sledování pacientů zůstává velmi sporná. Monitorování dynamiky plicních funkcí nemusí mít s ohledem na jejich přirozené kolísání a variabilní dynamiku v různých stadiích onemocnění v tomto směru dostatečnou výpovědní hodnotu. Proto adekvátní ukazatel pro sledování progrese v běžné klinické praxi zatím zůstává nejasný.

Další nejasnost panuje v otázce ukončení léčby – za jakých okolností lze k tomuto kroku přistoupit. Jedná‑li se o mladého jedince, který je kandidátem transplantace plic, lze připustit možnost podávat augmentační terapii do doby provedení výkonu. V ostatních případech léčba pravděpodobně ztrácí svůj přínos v okamžiku přechodu onemocnění do terminální fáze, která může být charakterizována nutností dlouhodobé domácí oxygenoterapie, domácí neinvazivní podpory ventilace, případně ztrátou schopnosti pacienta opustit byt z důvodu dušnosti.

Závěr

Přestože řada otázek zůstává zatím nezodpovězena, lze shrnout, že augmentační léčba lidským AAT zpomaluje destrukci plicní tkáně u pacientů s CHOPN na podkladě AATD a pravděpodobně zlepšuje jejich prognózu. Tato léčba je dostupná i pro pacienty v České republice, pokud jsou doporučeni do národního centra se specializací na toto onemocnění.