Avanafil, nový inhibitor fosfodiesterázy 5 v léčbě erektilní dysfunkce

Erektilní dysfunkce (ED) postihuje více než 54 % Čechů ve věku 35–65 let. Většinu všech případů ED představují sekundární cévní poruchy zahrnující i diabetes mellitus, provedenou radikální prostatektomii a neurologické příčiny. Ideální léčba ED s ohledem na pacienta má snadné podání, není invazivní a bolestivá, je vysoce účinná a má minimální riziko nežádoucích účinků. Léčba ED v první linii zahrnuje perorální užití inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5-I). Nedostatkem terapie PDE5-I je příležitostné selhání a limitovaná spontaneita. Avanafil je vysoce účinný selektivní inhibitor PDE5. Výsledky fáze III klinických studií ukázaly, že avanafil je efektivní a dobře tolerovaná léčba ED širokého spektra příčin a závažnosti. Zlepšení sexuální funkce a snášenlivost jsou spojeny s rychlým nástupem účinku, což činí avanafil plně indikovaným pro on-demand léčbu ED.

Úvod

Poruchy erekce provázely muže odnepaměti stejně jako touha zlepšit svoje mužství. Pro muže trpící nějakým zdravotním problémem je charakteristické, že signifikantně méně často vyhledají lékaře ve srovnání se ženami. To je typické i pro tak citlivou poruchu, jakou erektilní dysfunkce (ED) bezesporu je. Problém s erekcí neřeší muži nejčastěji proto, že nemají odvahu o tom mluvit, ale také nemají dostatek informací.

Historie léčby erektilní dysfunkce

Tradiční pojetí sexuální výkonnosti klade na muže vyšší požadavky než na ženy. Muž je zaměřen na svou schopnost dosažení erekce, považuje ji za projev mužnosti, dominance a přirozené agresivity [1]. Erekce je spjata s emocemi. Schopnost mít erekci je rozhodující pro pocit životní pohody. ED negativně ovlivňuje sebevědomí a duševní zdraví, ale i partnerský vztah. Muži již od dob dávno minulých toužili mít kvalitnější erekci. První dochovaný recept na léčbu impotence pochází z Anglie 17. století – byla jím smažená kůzlečí varlata na másle. V 19. století byla impotence brána jako trest za homosexualitu, masturbaci či sex s nečistými ženami. V postoji k řešení poruch erekce převládal terapeutický nihilismus. Přesto byla v té době v Japonsku a Číně popsána léčba impotence akupunkturou a objevují se první protetické pomůcky.

Ještě ve 20. století ovládala sexuální patologii psychoanalytická teorie Sigmunda Freuda [1, 2]. I když se sedmdesátá léta minulého století nesla ve znamení demystifikace příčin impotence, za jasný důvod byla považována psychologická příčina. Tuto teorii zastávali i americký gynekolog Masters a jeho spolupracovnice Johnsonová. V roce 1936 zavedli ruští vědci první penilní implantát, část chrupavky lidského žebra, účinek však nebyl žádný. K objasnění etiologie ED přispěly tři historické objevy, které umožnily prudký rozvoj léčebných metod. Prvním mezníkem byl rok 1973, kdy docent Václav Michal definoval arteriální patologii a její vztah k ED, a stal se tak zakladatelem rekonstrukční cévní chirurgie. V roce 1976 Emil Tanagho provedl elektrostimulaci kořenů sakrálních nervů a vyvolal erekci. V roce 1982 Ronald Virag při revaskularizační operaci aplikoval do topořivých těles penisu papaverin a tím odstartoval úspěšnou éru intrakavernózní aplikace vazoaktivní látky v léčbě ED. V roce 1973 zavedl F. B. Scott první účinný penilní implantát [3]. Stejný rok je rokem cévní chirurgie včetně korekce venózního úniku. V roce 1983 se objevují první podtlakové přístroje. Stále se hovoří pejorativně o „impotenci“. Teprve v roce 1993 NIH (National Institutes of Health, Národní institut zdraví) ve svém usnesení známém jako Consensus Development Panel on Impotence označil impotenci za „důležitý veřejně zdravotnický problém“. Bylo doporučeno nahradit termín „impotence“ termínem „erektilní dysfunkce“. V roce 1995 nahrazuje prostaglandin E1 (PGE1) priapogenní papaverin ve vazoaktivní intrakavernózní farmakoterapii [1, 2]. V roce 1997 se objevuje intrauretrální aplikace prostaglandinu E1 alprostadilu v léčbě ED. Zlom v nazírání na ED znamenal rok 1998, který souvisí s uvedením sildenafilu do klinické praxe. O ED se začalo více hovořit, došlo k alespoň částečnému odtabuizování problému poruchy erekce a zvýšil se počet nemocných ochotných problém ED řešit v ordinaci lékaře. Letos, po 16 letech od zavedení sildenafilu do léčby, nastupuje u nás zatím poslední inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE5-I) – avanafil. I tento nejmladší sourozenec z rodiny PDE5-I přináší do léčby ED nový rozměr výrazně zaměřený na komfort pacienta.

Co muži očekávají od léčby erektilní dysfunkce?

Základním přáním pacienta je vysoký terapeutický efekt s dosažením dostatečné rigidity. Ideální léčba ED s ohledem na pacienta má snadné podání, není invazivní a bolestivá, je vysoce účinná s minimem rizika nežádoucích účinků. Přání nemocných je mít sex bez dlouhého plánování. V tomto ohledu má generace všech čtyř inhibitorů PDE5 šanci naplnit očekávání pacientů. Dle Guidelines Evropské urologické asociace zahrnuje léčba ED v první linii perorální užití inhibitorů fosfodiesterázy 5 [4].

Zlom v léčbě erektilní dysfunkce – použití inhibitorů fosfodiesterázy 5

Zavedení PDE5-I do léčby erektilní dysfunkce bylo doslova revolucí. Perorální léky do té doby používané dosahovaly efektu 20–30 %. Účinná intrakavernózní léčba byla nemocnými často opouštěna pro invazivní a bolestivou aplikaci. Deset let výzkumu, zahrnujícího čtyři roky klinických studií, úsilí stovek vědců, investice stovek milionů dolarů, kulminovalo tiskovou zprávou ze dne 27. 3. 1998: „FDA dnes oznamuje oficiální schválení Viagry (sildenafil citrate), prvního perorálního léku k léčbě impotence, dysfunkce, kterou trpí milióny mužů.“ Historie prvního PDE5-I začala v roce 1989, kdy vědci vyvinuli sildenafil citrát jako lék na ischemickou chorobu srdeční. V roce 1991 a 1992 probíhaly klinické studie užití sildenafilu v léčbě anginy pectoris. Už v roce 1991 Peter Ellis a Nick Terrett z anglického Sandwich zjistili, že PDE5-I mohou být nápomocny v léčbě ED. V roce 1993 byla realizována první pilotní studie se sildenafilem v léčbě ED (Bristol, Anglie), sildenafil byl podáván 3krát denně v dávce 25 mg. V roce 1994 druhá pilotní studie ukázala, že jednorázové podání sildenafilu dostačuje k navození erekce. V roce 1994 byl detekován enzym PDE5 ve tkáních corpora cavernosa, tím byl potvrzen mechanismus účinku inhibice PDE5 v navození erekce. Do roku 1997 bylo realizováno 21 klinických studií zahrnujících 4500 mužů s ED [5]. V roce 2003 přibyly další dva inhibitory PDE5 – tadalafil a vardenafil. Zatímco vardenafil má podobný farmakologický profil jako sildenafil, tadalafil s dlouhým eliminačním poločasem přinesl větší spontaneitu do sexuálního života, což ocenily zejména partnerky postižených mužů. Léčba PDE5-I je účinná (dle SPC 80–84 %), bezpečná, většina nežádoucích účinků je mírná a nevede k přerušení léčby. PDE5-I nezvyšují riziko kardiovaskulárních komplikací, pakliže jsou respektována pravidla jejich podání. Léčba je bezpečná i u specifických skupin nemocných, jako jsou nemocní s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), paraplegici, diabetici, pacienti po radikální prostatektomii, dialyzovaní či nemocní s roztroušenou sklerózou. S výjimkou interakce s nitráty, jejichž podání je kontraindikováno, hrozí jen malé riziko lékových interakcí [6–8]. I když je léčba PDE5-I účinná, existují skupiny pacientů, u kterých je efekt léčby neuspokojivý. Nižší terapeutické odpovědi dosahují nemocní po radikální prostat-
ektomii, diabetici, paraplegici ochrnutí po úrazech páteře a míchy a pacienti s těžkým stupněm ICHS. Predikcí selhání PDE5-I je chybění spontánní (reflexní) erekce ranní či noční, chybějící tumescence při masturbaci a při sexuální aktivitě [9]. Rozbor zveřejněných studií ukazuje, že podíl úspěšných pokusů o pohlavní styk činil přibližně 40–60 % u pacientů s diabetem nebo s ED po radikální prostatektomii [10]. Ukončení léčby PDE5-I je dáno několika faktory. Důležitou roli hraje nedostatečný účinek u nemocných s těžkým stupněm ED. Problémem je ale rovněž nedodržování pravidel léčby ze strany nemocného i lékaře. První kontrola by měla být plánována za 3–4 týdny po zavedení léčby, lékař by spolu s nemocným měl vyhodnotit její efekt, bezpečnost a spokojenost s léčbou. Pacient by měl být následně pravidelně sledován v časovém horizontu tří měsíců. Na předčasném ukončení léčby se spolupodílí také nespokojenost daná nežádoucími účinky, neschopnost načasovat podání léku, nutná finanční účast, ale i partnerský sexuální nesoulad [9].

Nebezpečí pro muže – užití padělků účinných léků

Muž trpící ED je ochoten používat pro zlepšení kvality erekce zdraví škodlivé prostředky, např. tzv. poppers (amylnitrit, dusitan amylnatý, užívaný v léčbě symptomů ICHS i jako rekreační inhalační droga – „poppers“), doplňky stravy deklarované na podporu erekce a kupovat „léky“ z nejasných zdrojů (internet). Užití doplňků stravy či padělků získaných na černém trhu vede k oddálení návštěvy lékaře. Nejvýznamnější riziko představují padělky účinných léků. Mohou způsobit poškození zdraví, ale i smrt. Padělky mají neznámý původ, neznámé složení, ilegální zdroj. Prodávají se „pod širým nebem“, v sexshopech, některých fitness centrech, od mužů není žádán lékařský předpis a uživatelům nejsou podány informace o nežádoucích účincích léku, případně o lékových interakcích. Pouze 10 % všech padělků obsahuje deklarovanou účinnou látku v uvedeném množství [11, 12].

Farmakodynamický a farmakokinetický profil avanafilu

Avanafil je v pořadí čtvrtým inhibitorem PDE5. K nemocným se tak po více než deseti letech od uvedení posledních PDE5-I, tadalafilu a vardenafilu, dostává do klinické praxe nový lék. Centrální strukturu avanafilu tvoří dusíkatý derivát pyrimidin karboxamidu, sacharidovou složku tvoří cyklická chloromethoxybenzylaminová struktura. Existuje jako jediný enantiomer (obr. 1). Váže se k aktivnímu místu PDE5 bez ohledu na prostorovou orientaci, což může zvýšit afinitu k PDE5. Avanafil je vysoce účinný, selektivní a reverzibilní inhibitor PDE5. Jakmile sexuální stimulace vyvolá lokální uvolnění oxidu dusnatého, dojde díky inhibici PDE5 avanafilem ke zvýšení hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) v kavernózních tělesech. Výsledkem je relaxace hladké svaloviny topořivých těles, zvýšení přítoku krve a navození erekce. Vyšší selektivita avanafilu pro PDE5 může být dána jeho chemickou strukturou. Na rozdíl od ostatních PDE5-I má vysoká selektivita avanafilu ve vztahu k PDE5 potenciál minimalizovat nežádoucí účinky spojené s inhibicí jiných izoenzymů PDE. Avanafil se po perorálním podání rychle vstřebává a při standardním dávkování jednou denně se nekumuluje v plazmě. K dosažení maximální plazmatické koncentrace dostačuje krátký čas 0,5–0,75 hodiny po perorálním podání. Jestliže je však avanafil podán s jídlem, které obsahuje velké množství tuků, rychlost absorpce se sníží se středním zpožděním dosažení maximální koncentrace o 1,25 hodiny. Není nutné upravovat dávkování pro starší pacienty ani pro pacienty s mírným či středně těžkým poškozením ledvin či jater (tab. 1). Avanafil je primárně metabolizován játry: CYP3A4 (hlavní cesta), CYP2C9 (vedlejší cesta). Přibližně 63 % perorálně podávané dávky se vylučuje ve stolici a 21 % se vylučuje v moči [13].

Výsledky klinických studií, účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost avanafilu byla zkoumána v rozsáhlém programu klinického vývoje, který zahrnoval studie REVIVE (Research EValuating an InVestigational medication for Erectile dysfunction – Výzkum hodnotící zkoumaný lék pro léčbu erektilní dysfunkce) TA-301, TA-302, TA-303 a TA-314. Tři hlavní studie fáze III se zabývaly ED u obecné populace pacientů, ED u pacientů s komorbidním diabetem a u pacientů po radikální, oboustranně nervy šetřící prostatektomii. Dlouhodobá otevřená prodloužená studie fáze III TA-314 sledovala účinnost a bezpečnost léčby avanafilem u diabetiků a nediabetiků po dobu až 52 týdnů. Poslední z prezentovaných studií se zabývala časovým nástupem účinku avanafilu. Avanafil významně zlepšil erektilní funkci mužů s mírnou až těžkou ED, včetně těžko léčitelných pacientů s ED. Ve třech studiích fáze III prokázaly všechny dávky avanafilu statisticky významně vyšší úroveň účinnosti ve srovnání s placebem u všech sledovaných cílových parametrů SEP 2, SEP 3 (Sexual Encounter Profile question 2, 3) a v dotazníku IIEF (International Index of Erectile Function), doména erektilní funkce (tab. 2). Avanafil dosáhl statisticky významných a klinicky relevantních zlepšení ve všech třech cílových parametrech u obecné populace mužů s ED [14], stejně jako u pacientů s komorbidním diabetem [15] či s ED po radikální prostatektomii [16]. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi avanafilem 100 mg a 200 mg. Integrovaná analýza údajů ze studií pozdějších fází zahrnujících diabetické i nediabetické pacienty prokázala statisticky významná zlepšení skóre SEP 3 i IIEF-EF, doména erektilní funkce, bez ohledu na základní závažnost onemocnění. Avanafil dosahoval dlouhodobého zlepšení erektilní funkce u pacientů s diabetem i bez diabetu, kteří byli léčeni po dobu až jednoho roku. Avanafil byl účinný již po 15 minutách od podání dávky a u některých pacientů i po 6 hodinách po podání [17], (tab. 2). Avanafil v dávkách 50 mg, 100 mg a 200 mg byl dobře snášen ve studiích fáze III. Počet přerušení či ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byl nízký a nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky ani úmrtí v souvislosti s podaným lékem. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly, stejně jako při podávání ostatních PDE5-I, bolesti hlavy, zrudnutí v obličeji, nazofaryngitida, kongesce nosní sliznice a bolesti zad. Dyspepsie však byla zaznamenána ve velmi nízké četnosti. Nežádoucí účinky, které by mohly souviset s působením na jiné izoenzymy PDE5, se vyskytly velmi zřídka [14–17].

Indikace léčby avanafilem

Avanafil je indikován k léčbě ED mírného až těžkého stupně u dospělých mužů. Avanafil není indikován k léčbě žen. Avanafil nebyl hodnocen u pacientů s ED vyvolanou poraněním míchy nebo jinými neurologickými poruchami. Doporučovaná iniciální dávka 100 mg může být zvýšena na 200 mg nebo snížena na 50 mg, podle účinnosti a snášenlivosti léčby. Avanafil se užívá maximálně jednou za 24 hodin, přibližně 30 minut před sexuální aktivitou. Může se užívat s jídlem nebo nalačno, podání léku po větším jídle může zpomalit nástup jeho účinku ve srovnání s podáním nalačno. Aby byl avanafil účinný, je stejně jako u ostatních PDE5-I nutná sexuální stimulace [13].

Kontraindikace podání avanafilu

Známá přecitlivělost na avanafil představuje kontraindikaci jeho podání. Stejně jako u ostatních PDE5-I je kontraindikováno podání avanafilu u uživatelů nitrátů a/nebo donátorů oxidu dusnatého (např. amylnitrit). Lékař by neměl předepsat avanafil nemocnému, u něhož je sexuální aktivita riziková kvůli existenci závažnějšího kardiovaskulárního onemocnění. Rizikem jsou ohroženi nemocní s nestabilní anginou pectoris a nemocní se srdečním selháním stupně NYHA II (New York Heart Association) a vyšším, pacienti šest měsíců po prodělání srdečního infarktu či cévní mozkové příhody nebo závažné, život ohrožující arytmie, tito nemocní nesmějí avanafil užívat. Kontraindikaci podání avanafilu představuje hypotenze s hodnotami nižšími než 90/50 mm Hg nebo nekontrolovaná hypertenze s hodnotami vyššími než 170/100 mm Hg. Pacienti s těžkým jaterním a ledvinným poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) a nemocní s NAION (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu) by avanafil neměli užívat. Nemocným užívajícím silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir a telithromycin) by avanafil neměl být předepsán [13].

Interakce avanafilu

Užívání avanafilu spolu s alkoholem může zvýšit pravděpodobnost vzniku hypotenze, závratí či synkop. Současné užívání avanafilu s léky na snižování systémového krevního tlaku může vést k symptomatické hypotenzi z důvodu aditivních účinků, např. po užití alfablokátorů. Při podání jednorázové dávky avanafilu 200 mg s alfablokátory (doxazosin a tamsulosin) nebyly zjištěny žádné rozdíly v maximálním poklesu z výchozích hodnot systolického krevního tlaku vstoje; v poloze vleže však byly pozorovány u systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku a tepové frekvence statisticky významné rozdíly, které byly u některých subjektů klinicky relevantní a přetrvávaly několik hodin.
Nebyly hlášeny synkopy ani jiné závažné nežádoucí příhody. V souladu s tím souhrn údajů o přípravku doporučuje při podávání avanafilu současně s alfablokátory opatrnost. Před zahájením léčby avanafilem v souladu se souhrnem údajů o přípravku by proto měli pacienti léčení alfablokátory dostávat tuto medikaci ve stabilní dávce, měli by mít stabilizovaný krevní tlak. Úvodní dávka avanafilu by u těchto nemocných měla být 50 mg. U pacientů, kteří již užívají optimální dávku avanafilu, je třeba zahájit léčbu alfablokátory v nejnižší dávce. Současné užívání avanafilu a amlodipinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku amlodipinu, ale amlodipin zvýšil maximální plazmatickou koncentraci (cmax) o 28 % a expozici avanafilu o 60 %. U starších pacientů užívajících inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitor ACE) a avanafil může mít pokles zejména diastolického krevního tlaku klinický význam, proto je v souhrnu doporučení přípravku uvedeno příslušné varování [13].

Závěr

Povědomí o ED je u odborné i laické veřejnosti stále nedostatečné. Je potřeba zlepšit komunikaci praktických lékařů i specialistů na téma ED. Záchyt nemocných je nutné zvýšit s ohledem na kardiovaskulární komorbidity ED. Stále aktuální je varování před používáním padělků PDE5-I. Při léčbě PDE5-I je třeba dbát na edukaci nemocného a mít dohled nad compliance. Čtvrtý PDE5-I avanafil je vysoce účinný a selektivní. Výsledky fáze III klinických studií ukázaly, že avanafil je efektivní a dobře tolerovanou léčbou ED širokého spektra příčin a závažnosti. Zlepšení sexuální funkce a snášenlivost jsou spojeny s rychlým nástupem účinku, což činí avanafil plně indikovaným pro on-demand léčbu ED [18]. Léčbu ED je nutné vést s ohledem na individuální přístup k nemocnému a eliminaci falešného non-respondérství. U non-respondérů léčby PDE5-I je vhodné doporučit intrakavernózní aplikaci PGE1. Součástí komplexní léčby ED je léčba kardiovaskulárních komorbidit a dodržování zásad zdravého životního stylu.