Axitinib v léčbě metastatického karcinomu ledviny

Biologické a klinické chování metastatického karcinomu ledviny se v mnoha aspektech liší od průběhu metastatického onemocnění u jiných karcinomů. Základním faktorem, který odlišuje karcinom ledviny od ostatních, je rezistence na cytotoxické látky a většinou i na léčbu cytokiny, na hormonální léčbu a radioterapii. S odlišným biologickým chováním karcinomu ledviny souvisí i odlišný přístup v léčbě tohoto onemocnění. Vzhledem k chemorezistenci má v systémové léčbě metastatického karcinomu ledviny hlavní místo cílená léčba. Mechanismem účinku cílené léčby je působení na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který hraje klíčovou roli v etiopatogenezi a růstu nádorů ledvin. Axitinib je selektivní tyrozinkinázový inhibitor, který blokuje receptory VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3 a jeho účinnost se zkouší u řady solidních nádorů. Výsledky klinické studie AXIS prokázaly signifikantní prodloužení přežití bez progrese ve srovnání se sorafenibem ve druhé linii léčby a vedly ke schválení axitinibu v této indikaci. Jednalo se o vůbec první studii přímo srovnávající dva různé tyrozinkinázové inhibitory.

Úvod

Karcinom ledviny je v mnoha pohledech velmi specifickým onemocněním. Od ostatních malignit se liší zejména svým biologickým chováním, z něhož vyplývá i odlišný terapeutický přístup. V podstatě se dá říci, že všechny cytotoxické látky jsou u karcinomu ledvin neúčinné [1, 2]. Tato rezistence je pravděpodobně způsobena přítomností p-glykoproteinu, který je odpovědný za transport cytotoxických léků z cytoplazmy nádorové buňky [3]. Stejně tak neúčinná je i radioterapie a hormonální léčba zkoušená bez jasně daných preklinických dat. Většího úspěchu nedosáhla ani léčba cytokiny, jakými jsou interferon alfa nebo interleukin-2 [4].

Důležitým rysem karcinomu ledviny je vysoká tvorba vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) [5]. Vysoká produkce VEGF působí bohatou vaskularizaci nádorové tkáně, podílí se na etiopatogenezi a přispívá i k tvorbě metastáz v lokalizacích, které jsou pro jiné nádory neobvyklé (např. štítná žláza, prs) [6]. Nízká úspěšnost v léčbě metastatického karcinomu ledvin cytotoxickými léky a klíčová role VEGF v etiopatogenezi tohoto onemocnění logicky vedly ke zkoumání cílené léčby.

Léčba metastatického karcinomu ledvin prošla v posledním desetiletí velkým vývojem. Prakticky ve stejnou dobu bylo do klinické praxe v rámci klinických studií zavedeno hned několik cílených léků, které se brzy staly léčebným standardem a zásadně změnily prognózu pacientů s tímto nádorovým onemocněním. Karcinom ledviny, do té doby velmi obtížně terapeuticky ovlivnitelný, se stal onemocněním s chronickou povahou a není výjimkou, že pacienti zařazení do klinických studií stále přežívají. Nicméně tyto léky byly do klinické praxe zavedeny poměrně nedávno a některé otázky týkající se optimální sekvence a kombinace léků, a také indikace chirurgické léčby, zůstávají nadále nezodpovězené.

Mechanismus účinku

Axitinib je selektivní inhibitor druhé generace, který blokuje receptory VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3 již při nízkých (subnanomolárních) koncentracích [7]. Relativní účinnost axitinibu je 50–450krát vyšší než účinnost inhibitorů VEGF první generace [8]. Tyto inhibitory blokují také jiné terče, jako receptory pro PDGF (platelet derived growth factor, destičkový růstový faktor), b-RAF (gen kódující protein, který ovlivňuje buněčné dělení, diferenciaci), KIT (receptory faktoru kmenových buněk) a FLT-3 (Fms-like tyrosine kinase-3), které nejsou významněji inhibovány axitinibem [9–11]. Uvedené aktivity inhibitorů první generace mohou přispívat k jejich nežádoucím účinkům, předpokládá se, že specifičtější inhibitory, jako je axitinib, by mohly mít lepší terapeutické rozpětí [12].

Proliferace a přežití endotelových buněk jsou zprostředkovány pomocí interakce VEGF s jeho receptorem, která spouští signální kaskádu Ras-Raf-MEK-ERK a PI3K-Akt-mTOR. Tyto dráhy jsou důležité pro angiogenezi, nádorový růst a progresi nádorového onemocnění. Axitinib způsobuje inhibici tyrozinkinázových domén, zejména receptorů VEGFR1–3, zabraňuje přenosu signálu a tím inhibuje nádorový růst [13].

Klinická studie AXIS

Klinická studie AXIS je multicentrická randomizovaná klinická studie fáze III, která jako vůbec první studie srovnává účinek dvou tyrozinkinázových inhibitorů – axitinibu a sorafenibu ve druhé linii léčby pacientů s metastatickým karcinomem ledvin. Do studie bylo zapojeno 175 center z 22 zemí světa. Byli zařazeni pacienti starší 18 let s histologicky ověřeným světlobuněčným karcinomem ledviny, u nichž došlo k progresi po první linii léčby zahrnující sunitinib, bevacizumab s interferonem alfa, temsirolimus nebo cytokiny. Pacienti byli stratifikováni podle výkonnostního stavu (ECOG) 0 nebo 1 a podle typu předešlé léčby. Podmínkou zařazení do studie byla kromě jiného i předpokládaná doba přežití 12 měsíců a více [12]. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do ramene s užíváním axitinibu v dávkování 5 mg 2krát denně a do ramene se sorafenibem v dávkování 400 mg 2krát denně. U pacientů, kteří užívali axitinib a neobjevila se u nich hypertenze nebo jiná nežádoucí reakce stupně 2 a více, byla dávka navýšena na 7 mg a poté až na 10 mg podávaných 2krát denně. Studie nebyla zaslepena pro pacienty ani pro zkoušející lékaře. Primárním cílem studie bylo posoudit dobu přežití bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS), a to nezávislým radiologem v zaslepeném hodnocení [12].

Celkově bylo do studie zařazeno 723 pacientů, kteří byli náhodně přiřazeni k léčbě s axitinibem (n = 361) nebo k léčbě se sorafenibem (n = 362). Medián přežití bez progrese byl 6,7 měsíce u pacientů s léčbou axitinibem ve srovnání se 4,7 měsíce u pacientů léčených sorafenibem (HR 0,665; CI: 0,544–0,812; p < 0,0001), viz graf 1. Léčba byla přerušena pro nežádoucí účinky u 14 (4 %) z 359 pacientů léčených axitinibem a u 29 (8 %) z 355 pacientů léčených sorafenibem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, hypertenze a únava v rameni s axitinibem. U pacientů v rameni se sorafenibem to byl průjem, tzv. hand and foot syndrom (syndrom dlaní a chodidel, častý projev kožní toxicity při léčbě inhibitory tyrozinkinázy) a alopecie [12].

Tato studie prokázala signifikantní přínos léčby axitinibem v podobě prodloužení PFS oproti sorafenibu a stala se podkladem pro zařazení axitinibu jako nové terapeutické možnosti do druhé linie léčby pokročilého karcinomu ledviny [12].

Klinická praxe

Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury již doporučil Evropské komisi ke schválení žádost o registraci léčivého přípravku axitinib pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem ledvin pro selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny. Doporučená zahajovací dávka axitinibu je 5 mg 2krát denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se nevyskytne netolerovatelná toxicita, kterou nelze zvládnout souběžně podávanými léčivými přípravky nebo úpravou dávky. Zvýšení nebo snížení dávky se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, nemá se podávat dodatečná dávka. Další předepsaná dávka se má vzít v obvyklou dobu [14].

Závěr

Zavedení cílené léčby způsobující inhibici angiogeneze mělo v léčbě metastatického karcinomu ledvin revoluční význam. Během relativně krátké doby se v této indikaci objevilo několik léků s významným účinkem. Axitinib je novou molekulou v této indikaci, která byla i na základě klinické studie AXIS schválena ve druhé linii léčby. V rámci této studie prokázala významný protinádorový účinek s příznivým bezpečnostním profilem.
Přes velké pokroky je současná medicína v léčbě pokročilého renálního karcinomu stále spíše na počátku. Mnoho dalších klinických studií právě probíhá, vyhodnocuje se nebo teprve přijímá nové pacienty. Navíc existují různé skupiny pacientů s rozdílnou citlivostí k různým typům léčby. Klinický výzkum by tedy měl směřovat k optimalizaci léčby ve smyslu identifikace optimální kombinace nebo sekvenční terapie dosud dostupných léků a identifikace prediktivních faktorů.Text nového odstavce.