Barnidipin

barnidipin.

Mechanismus účinku

Molekula barnidipinu obsahuje dvě chirální centra, a vytváří tak 4 možné enantiomery (S,S; R,R; S,R; R;S). Podle výsledků radioligandových vazebných studií byl vybrán jako nejsilnější blokátor kalciového kanálu enantiomer S,S. Barnidipin je tak jediným blokátorem kalciového kanálu, který je k dispozici ve formě čistého stereoizomeru, ostatní kalciové blokátory jsou racemické směsi [1].

Podstatou antihypertenzního účinku barnidipinu je blokáda L-subtypu kalciových kanálů v membráně hladkého svalstva cév s následnou vazodilatací. Ve srovnání s nifedipinem (obr. 2), nicardipinem a nitrendipinem je vazodilatační účinek barnidipinu v modelu izolované aorty silnější, nastupuje pomaleji a trvá déle [2]. Pomalý nástup účinku barnidipinu je dán jeho vysokou lipofilitou a lékovou formou s řízeným uvolňováním [3]. V antihypertenzních dávkách barnidipin neovlivňuje kontraktilitu myokardu a ejekční frakci a nepůsobí reflexní tachykardii [4].

Farmakokinetika

Barnidipin je rychle resorbován z gastrointestinálního traktu, z důvodu významného efektu prvního průchodu játry má však poměrně nízkou biologickou dostupnost. Jeho biologická dostupnost ale není ovlivněna současným příjmem potravy. V cirkulaci je vázán z 92 až 98 % na plazmatické bílkoviny, především na albumin. Barnidipin je extenzivně metabolizován na několik metabolitů, které jsou farmakologicky neaktivní. V nezměněné podobě se vylučuje jen zlomek (0,003 %) podané látky. V in vitro studiích s lidskými jaterními mikrosomy se ukázalo, že na biotransformaci barnidipinu se podílí cytochrom P-450 3A [1].

Biologický poločas eliminace barnidipinu se pohybuje kolem 20 hodin. Farmakokinetické parametry barnidipinu nejsou ovlivněny věkem, pohlavím ani stavem renálních funkcí pacienta. U pacientů s poruchou funkce jater rostou plazmatické koncentrace barnidipinu na 3–4násobné hodnoty, je proto třeba redukovat dávku. Barnidipin proniká do mateřského mléka. V in vitro modelech nebyly zjištěny lékové interakce barnidipinu s warfarinem, theophyllinem, phenytoinem, diclofenacem a amitriptylinem [5,6].

Klinické zkušenosti

Účinnost barnidipinu v terapii hypertenze byla sledována v mnoha klinických studiích. Výchozí hodnota diastolického tlaku se pohybovala v rozmezí 95–114 mm Hg. Ve studii se 190 pacienty byl průměrný pokles diastolického tlaku 8,5 mm Hg po 6 týdnech léčby. Po 1 roce léčby bylo monoterapií barnidipinem kontrolováno 91 % pacientů, kteří reagovali na léčbu po 6–12 týdnech. Po 2 letech to bylo stále 91 % ze 79 pacientů (60 % na monoterapii) a po 3 letech 81 % z 32 pacientů [7].

Ve zkřížené studii s 24hodinovým monitorováním krevního tlaku (20 pacientů) zajistil barnidipin (20 mg denně 6 týdnů) ustálenou kontrolu krevního tlaku po celý dávkovací interval s průměrnými hodnotami T/P (trough to peak) 0,82 (systolický tlak) a 0,71 (diastolický tlak) [8].

Barnidipin byl srovnáván ve dvou 12týdenních evropských multicentrických studiích s nitrendipinem (142 pacientů) a amlodipinem (116 pacientů). Účinnost byla srovnatelná jak v porovnání s nitrendipinem (pokles diastolického tlaku 11,6 vs. 12,5 mm Hg; podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty 90 mm Hg, 61 vs. 62 %), tak také ve srovnání s amlodipinem (průměrný pokles diastolického tlaku 16,6 vs.

16,9 mm Hg) [9].

V multicentrické studii s 247 pacienty byla účinnost barnidipinu srovnatelná s atenololem (53 vs. 58 %) po 6týdenní terapii. Po přidání barnidipinu těm pacientům, kteří nebyli dostatečně kontrolováni atenololem, bylo dosaženo další redukce tlaku o 11,3 (sTK) a 5,5 mm Hg (dTK) [10]. Také ve srovnání s enalaprilem byla účinnost barnidipinu po 12 týdnech terapie (155 pacientů) srovnatelná. Barnidipin v monoterapii zajistil kontrolu krevního tlaku 68 % pacientů neúčinně léčených enalaprilem [10].

Ve dvou klinických studiích (315 a 236 pacientů) byl testován barnidipin u pacientů starších 75 let. Dostatečné kontroly hypertenze dosáhlo 84, resp. 74 % pacientů s průměrnými hodnotami poklesu diastolického tlaku 14,9 a 18,4 mm Hg [11,12].

Indikace

Mírná až středně těžká esenciální hypertenze.

Nežádoucí účinky

Barnidipin je velmi dobře snášen. Souhrnná data z 5 evropských klinických studií (634 pacientů) ukazují, že nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy (4,3 %), návaly horkosti (4,3 %), periferní edémy (2,7 %), závratě (2,7 %) a palpitace (1,9 %). Nežádoucí účinky mají převážně přechodný charakter a lze je minimalizovat zahájením terapie dávkou 10 mg/den. Při dlouhodobém sledování byla incidence všech nežádoucích účinků po 1 roce léčby 22 % a po 2 letech potom 14 %. Ve srovnání s amlodipinem a nitrendipinem byl po barnidipinu nižší výskyt periferních edémů (2,1 vs. 10,9 % oproti nitrendipinu a 3,8 vs. 5,4 % oproti amlodipinu) [5].

Dávkování

Doporučená úvodní dávka barnidipinu je 10 mg 1krát denně, a to ráno. Lze ji zvýšit na 20 mg 1krát denně, pokud je to nutné. Ke zvýšení dávky je možné přistoupit pouze po dosažení ustáleného stavu na počáteční dávce, což obvykle trvá přinejmenším 3–6 týdnů. Barnidipin je v ČR registrován pod obchodním názvem Vasexten (Yamanouchi).

Závěr

Barnidipin je novým dihydropyridinovým blokátorem kalciového kanálu, který je možné zařadit do III. generace. Vyznačuje se pozvolným nástupem účinku a ustálenou antihypertenzní aktivitou po celý 24hodinový dávkovací interval. V dávce jednou denně dostatečně kontroluje také časné ranní vzestupy krevního tlaku.

Ve srovnávacích klinických studiích byl barnidipin srovnatelně účinným antihypertenzivem jako nitrendipin, amlodipin, atenolol a enalapril. Je k dispozici dostatek důkazů o jeho účinnosti u pacientů starších 75 let, kde je srovnatelně účinný jako hydrochlorothiazid. Výskyt typického nežádoucího účinku, periferních edémů, je po barnidipinu nižší než po amlodipinu nebo nitrendipinu.