Přeskočit na obsah

Bezpečnost dlouhodobé expozice ofatumumabu u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou

Ofatumumab, první plně humánní anti‑CD20 monoklonální protilátka, indukuje lýzu B buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu. Ofatumumab doložil svoji účinnost a bezpečnost v léčbě pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy a byl schválen pro terapii dospělých pacientů s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod [1].


Ofatumumab, první plně humánní anti CD20 monoklonální protilátka, indukuje lýzu B buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu. Ofatumumab doložil svoji účinnost a bezpečnost v léčbě pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy a byl schválen pro terapii dospělých pacientů s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod [1].

Pro prověření profilu přínosů a rizik této léčby modifikující onemocnění (disease modifying therapy, DMT) v dlouhodobém horizontu probíhá i nadále sledování expozice ofatumumabu. Klinickým hodnocením, které si dalo za cíl monitorovat bezpečnost, snášenlivost a účinnost několikaleté léčby ofatumumabem, je ALITHIOS [2]. Do této otevřené studie fáze IIIb mohli vstoupit pacienti, kteří dokončili klinické studie ASCLEPIOS I/II (fáze III) [3], APLIOS [4] nebo APOLITOS (fáze II) [5]. Klinické hodnocení bylo zahájeno 22. listopadu 2018 s předpokládaným uzavřením v roce 2029 [2]. První výsledky sledování byly představeny letos na kongresu Americké neurologické akademie (AAN 2022) [6,7].

o1.jpg

Aktuální interim analýza, jejíž výsledky prezentujeme (uzávěrka dat k 29. lednu 2021), shrnuje kumulativní data expozice ofatumumabu až po dobu 3,5 roku [8]. Analyzována byla bezpečnostní data pacientů kontinuálně léčených ofatumumabem nebo těch, kteří byli na terapii ofatumumabem převedeni později (switch), obrázek 1. Sledovaná populace čítala 1 969 nemocných: 1 292 pacientů léčených ofa­tu­mu­ma­bem kontinuálně (medián 35,5 měsíce; 3 253 pacientoroků) a 677 pacientů, kteří byli na terapii ofatumumabem převedeni nově (medián 18,3 měsíce; 986 pacientoroků) [8].


Výsledky interim analýzy

Průměrný věk sledovaných pacientů byl 38,7 roku, ženy tvořily 68,3 %. Průměrná doba od stanovení diagnózy činila 6,4 roku a průměrné skóre disability dle Expanded Disability Status Scale (EDSS) 2,9. Z pacientů, kteří vstoupili do studie ALITHIOS, bylo v době uzávěrky dat ofatumumabem nadále léčeno 1 569 (92,1 %) [8].

Celkem 1 650 pacientů (83,8 %) mělo alespoň jednu nežádoucí příhodu (87,3 % ve skupině s kontinuální terapií ofatumumabem, 77,1 % nově převedených na ofatumumab) [8]. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti a jejich povaha a četnost byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány ve studiích ASCLEPIOS I/II [3]. Nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. U 191 pacientů (9,7 %) byla zaznamenána alespoň jedna závažná nežádoucí příhoda (u 12,0 % při kontinuální terapii ofatumumabem, u 5,3 % pacientů po switchi); jednalo se nejčastěji o infekce. Ve skupině s kontinuální léčbou nebyla ve výskytu nežádoucích příhod zaznamenána významná meziroční změna (exposure adjusted incidence rate, EAIR).

Systémové reakce spojené s injekcí (injection related reaction, IRR), tedy reakce hlášené do 24 hodin, byly pozorovány celkem u 24,8 % pacientů (u 26,0 % s kontinuální léčbou a u 22,6 % po switchi na ofatumumab). U nově léčených pacientů byly systémové IRR mírné až střední intenzity a zřídka vedly k přerušení léčby (n = 4, dva z nich po první injekci). Systémové IRR se vyskytly většinou po první injekci ofatumumabu, u následujících injekcí míra incidence výrazně klesla. Tyto výsledky jsou v souladu se závěry klinického hodnocení ASCLEPIOS I/II [3]. Reakce v místě vpichu se vyskytly u 11,5 % celkové populace (u 13,2 % s kontinuální terapií ofatumumabem a u 8,3 % nově léčených).g1.jpg

Infekce byly pozorovány celkem u 1 070 ­pacientů (54,3 %), incidence infekcí odpovídala jejich výskytu ve studiích ASCLEPIOS I/II (51,6 %) [3]. Nebyl zaznamenán meziroční nárůst výskytu související s delší expozicí ofatumumabu (EAIR). Nebyly hlášeny oportunní infekce, reaktivace hepatitidy B ani výskyt progresivní multifokální leukoencefalopatie, riziko malignit bylo nízké (zaznamenány u 0,6 % z celkové populace). Průměrné sérové koncentrace imunoglobulinu G (IgG) zůstaly stabilní (graf 1). Průměrné hodnoty imunoglobulinu M (IgM) se snížily, ale u většiny sledovaných zůstaly nad spodní hranicí normálu (graf 2). Výskyt závažných infekcí byl nízký a snížené sérové koncentrace imunoglobulinů nebyly spojeny se závažnými infekcemi [8].

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly v celkové sledované populaci zaznamenány u 115 pacientů (5,8 %); u 89 (6,9 %) kontinuálně léčených a 26 (3,8 %) nově převedených na ofatumumab. Nejčastějšími příčinami byly snížené hodnoty IgG (n = 53; 46,1 %) a snížené hodnoty dalších imunoglobulinů (n = 11; 9,6 %)g2.jpg

Dosud pozorovaný výskyt infekcí covid 19 a související výsledky u pacientů léčených ofatumumabem nevykazují žádné známky zvýšení výskytu covidu 19 nebo jeho závažného průběhu oproti běžné populaci [9].

V malé kohortě 14 těhotných žen, které byly vystaveny ofatumumabu, nebyly zaznamenány žádné vrozené vady, hlášené vrozené anomálie nebo závažné infekce. Další údaje o expozici matek ofatumumabu poskytnou budoucí data z registru.


Shrnutí

Tato analýza poskytla již poměrně robustní obraz týkající se bezpečnosti ofatumumabu u populace větší velikosti a s delší dobou expozice. Podíl pacientů s nežádoucími účinky, i těmi závažnějšími nebo s těmi, které vedly k přerušení léčby, byl v souladu s předchozím pozorováním a jejich četnost se v průběhu času nezvyšovala. Stejně tak zůstalo nízké a nezvyšovalo se riziko rozvoje vážných infekcí nebo malignit.

U pacientů s expozicí ofatumumabu až 3,5 roku tedy nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. Léčba byla dobře tolerována. Měsíční interval aplikace ofatumumabu představuje pro pacienty ve srovnání s dalšími injekčními terapiemi menší zátěž, adherenci k léčbě podporuje dále minimální výskyt doprovodných chřipkových příznaků a v neposlední řadě subkutánní cesta podání s možností aplikace v domácím prostředí [8]. Aktuální zjištění dokládají vedle nepopiratelné účinnosti příznivý profil přínosů a rizik této terapie [8].

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Seznam použité literatury

  • [1] Souhrn údajů o přípravku Kesimpta. Dostupné na: https://www.sukl.cz
  • [2] Novartis Pharmaceuticals Corporation. Longterm safety, tolerability and effectiveness study of ofatumumab in patients with relapsing MS (ALITHIOS). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03650114 (updated 11 May 2021). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03650114?term=ALITHIOS&draw=2&rank=1 (2021, accessed 9 June 2021).
  • [3] Hauser SL, Bar‑Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med 2020; 383: 546–557.
  • [4] Bar‑Or A, Wiendl H, Montalban X, et al. Rapid and sustained B‑cell depletion with subcutaneous ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: APLIOS, a randomized phase 2 study. Mult Scler 2022; 28: 910–924.
  • [5] Kira J, Nakahara J, Sazonov DV, et al. Effect of ofatumumab versus placebo in relapsing multiple sclerosis patients from Japan and Russia: Phase 2 APOLITOS study. Mult Scler 2022; 28: 1229–1238.
  • [6] Hauser SL, Fox E, Aungst A, et al. Long‑term Efficacy of Ofatumumab in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. AAN 2022; 2‑7 April 2022, Poster Nr. P 5.004.
  • [7] Hauser SL, Cross AH, Winthrop K, et al. Long‑term Safety of Ofatumumab in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis. AAN 2022; 2‑7 April 2022, Poster Nr. S 14.004.
  • [8] Hauser SL, Cross AH, Winthrop K, et al. Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years. Mult Scler J 2022; 28: 1576–1590.
  • [9] Cross AH, Delgado S, Habek M, et al. Outcomes of COVID‑19 in patients with relapsing multiple sclerosis receiving ofatumumab: Data from the ALITHIOS study and post marketing surveillance. Poster (LB‑ECTRIMS‑2021‑01573) presented at the 37th ECTRIMS meeting, Vienna, 13–15 October 2021.

Sdílejte článek

Doporučené

Subkutánní belimumab

31. 3. 2025

Belimumab je lidská monoklonální protilátka IgG1λ, která blokuje vazbu solubilního aktivačního proteinu lidských B lymfocytů (BlyS) na jeho receptory…