Bimekizumab schválen pro léčbu psoriatické artritidy a axiální spondyloartritidy
Bimekizumab, který je úspěšně používán v terapii pacientů s psoriázou, byl Evropskou komisí jako první inhibitor interleukinu (IL) 17A a 17F nově schválen rovněž pro léčbu aktivní psoriatické artritidy (PsA) a aktivní axiální spondyloartritidy (axSpA) [1]. V obou indikacích je rozhodnutí podpořeno výsledky dvou klinických studií fáze III. V případě PsA prokázal bimekizumab oproti placebu zmírnění kloubních a kožních příznaků napříč populací pacientů naivních k biologické léčbě a nemocných, kteří nedostatečně reagují na terapii inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). U pacientů s axSpA bimekizumab ve srovnání s placebem zmírnil symptomy i aktivitu onemocnění.
Uvedená schválení v Evropské unii (EU) představují první registraci pro bimekizumab u PsA a axSpA (včetně neradiografické axSpA, nr‑axSpA, a ankylozující spondylitidy, AS) a druhou a třetí indikaci pro bimekizumab v EU po jeho schválení pro léčbu středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu, v srpnu 2021 [2].
Bimekizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která je navržena tak, aby selektivně inhibovala jednak IL‑17A, jednak IL‑17F − dva klíčové cytokiny vyvolávající zánětlivé procesy [2,3].
V případě PsA je bimekizumab schválen samostatně nebo v kombinaci s metotrexátem k léčbě dospělých pacientů, u nichž byla zaznamenána nedostatečná odpověď na terapii jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (disease‑modifying antirheumatic drugs, DMARDs) nebo kteří tuto terapii netolerovali [2]. U axSpA je bimekizumab schválen pro léčbu dospělých nemocných s aktivní nr‑axSpA s objektivními známkami zánětu (zvýšená hodnota C‑reaktivního proteinu a/nebo zobrazení magnetickou rezonancí), kteří nedostatečně reagují na terapii nesteroidními antirevmatiky nebo ji netolerují, a pro léčbu pacientů s aktivní AS, kteří nedostatečně reagují na konvenční terapii nebo ji netolerují [2].
Psoriatická artritida – klinické studie
Registrace bimekizumabu v EU pro léčbu PsA byla založena na výsledcích multicentrických randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III – BE OPTIMAL a BE COMPLETE [2,4,5]. Účinnost a bezpečnost bimekizumabu (v dávce 160 mg každé čtyři týdny) byla hodnocena u dospělých pacientů s aktivní PsA. Studie BE OPTIMAL sledovala 852 pacientů, kteří dříve nebyli vystaveni žádnému biologickému DMARD (bDMARD) při léčbě psoriázy nebo PsA [4]. Studie BE COMPLETE sledovala celkem 400 pacientů s neadekvátní odpovědí na léčbu jedním nebo dvěma inhibitory TNF nebo s její intolerancí při onemocnění PsA nebo psoriázou [5]. V obou studiích dosáhl bimekizumab primárního cílového ukazatele v podobě odpovědi ACR 50 (50% zlepšení podle American College of Rheumatology) v 16. týdnu ve srovnání s placebem a všech sekundárních cílových ukazatelů [2,4,5]. Konzistentní výsledky byly pozorovány u pacientů naivních k biologické léčbě i u pacientů s nedostatečnou odpovědí na terapii inhibitory TNF [2,4,5]. Klinická odpověď, které bylo dosaženo v 16. týdnu, se ve studii BE OPTIMAL udržela až do 52. týdne dle hodnocení ACR 50, PASI 90, PASI 100 (90% a 100% zlepšení podle Psoriasis Area and Severity Index) a minimální aktivity onemocnění (minimal disease activity, MDA) [2].
Co se týče zmírnění kloubních příznaků, dosáhlo odpovědi ACR 50 v 16. týdnu léčby bimekizumabem 44 % (n = 189/431) pacientů dosud neléčených bDMARD a 43 % (n = 116/267) pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF, v placebové skupině to bylo 10 % (n = 28/281) a 7 % (n = 9/133) pacientů (p < 0,0001) [4,5]. Sekundárního cílového ukazatele MDA dosáhlo v 16. týdnu 45 % (n = 194/431) pacientů naivních k bDMARD a 44 % (n = 118/267) pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF vs. 13 % (n = 37/281) a 6 % (n = 8/133) v placebové skupině (p < 0,0001) [4,5]. V případě kožních symptomů dosáhlo při léčbě bimekizumabem v 16. týdnu odpovědi PASI 100 celkem 47 % (n = 103/176) pacientů naivních k bDMARD a 59 % (n = 103/176) pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF s výchozí hodnotou indexu postižení povrchu těla (Body Surface Area, BSA) ≥ 3 % vs. 2 % (n = 3/140) a 5 % (n = 4/88) v placebové skupině [4,5].
Ve studii BE OPTIMAL byly nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (≥ 3 %) u pacientů užívajících bimekizumab do 16. týdne nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bolest hlavy, průjem, orální kandidóza, faryngitida a hypertenze [4]. Ve studii BE COMPLETE byly nejčastěji zaznamenány (≥ 2 %) nazofaryngitida, orální kandidóza a infekce horních cest dýchacích [5].
Dlouhodobá data
Podle údajů z otevřené extenze studie BE COMPLETE (BE VITAL) a ze studie BE OPTIMAL dosáhlo v 52. týdnu 51,7 % pacientů s PsA s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF kontinuálně léčených bimekizumabem (160 mg každé čtyři týdny; n = 267) a 40,6 % pacientů, kteří přešli z placeba k terapii bimekizumabem v 16. týdnu (n = 133), odpovědi ACR 50 [6]. Kompletního zhojení kůže (PASI 100) dosáhlo v 52. týdnu v případě pacientů s výchozí BSA ≥ 3 % celkem 65,9 % osob nepřetržitě léčených bimekizumabem (n = 176) a 60,2 % osob, které v 16. týdnu přešly z placeba na bimekizumab (n = 88). Parametru MDA dosáhlo v 52. týdnu 47,2 % (n = 126/267) pacientů léčených bez přerušení bimekizumabem a 33,1 % (n = 44/133) pacientů, kteří přešli z placeba na bimekizumab [6].
V průběhu 52 týdnů byl u 62,6 % (n = 243/388) pacientů léčených bimekizumabem zaznamenán ≥ 1 nežádoucí účinek vyvolaný léčbou a 5,9 % (n = 23/388) osob hlásilo závažnou nežádoucí příhodu související s léčbou. Kandidové infekce byly zjištěny u 6,4 % (n = 25/388) pacientů užívajících bimekizumab, přičemž všechny případy byly mírné nebo středně závažné intenzity a žádný případ nebyl hlášen jako systémový [6].
Axiální spondyloartritida – klinické studie
Schválení bimekizumabu v EU pro léčbu axSpA bylo založeno na výsledcích multicentrických randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 [2,7]. Účinnost a bezpečnost bimekizumabu (v dávce 160 mg každé čtyři týdny) byla hodnocena u 586 dospělých pacientů s aktivní axSpA, z toho 254 osob s nr‑axSpA (BE MOBILE 1) a 332 osob s AS (BE MOBILE 2) [2,7]. V obou studiích bylo při léčbě bimekizumabem dosaženo primárního cílového ukazatele – odpovědi ASAS 40 (40% zlepšení podle Assessment in SpondyloArthritis international Society) v 16. týdnu v porovnání s placebem a všech hodnocených sekundárních cílových ukazatelů [7]. Odpovědi ASAS 40 byly konzistentní u pacientů naivních k léčbě inhibitory TNF a u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF [7]. Klinické odpovědi dosažené v 16. týdnu byly setrvalé v populacích pacientů s nr‑axSpA a s AS do 52. týdne podle hodnocení ASAS 40 a dalších sekundárních cílových ukazatelů [2,8]. Cílové odpovědi ASAS 40 v 16. týdnu léčby bimekizumabem dosáhlo ve skupinách s nr‑axSpA a s AS 47,7 % (n = 61/128) a 44,8 % (n = 99/221) pacientů oproti placebové skupině: 21,4 % (n = 27/126) a 22,5 % (n = 25/111) pacientů (p < 0,001) [7]. Nízké aktivity onemocnění dle indexu ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) < 2,1 − kombinujícího ASDAS‑Inactive Disease a ASDAS‑Low Disease − bylo dosaženo v 16. týdnu u 46,2 % pacientů s nr‑axSpA a u 44,9 % pacientů s AS vs. 20,6 % a 17,5 % ve skupině s placebem [7]. V obou studiích přibližně šest z 10 pacientů léčených bimekizumabem dosáhlo ASDAS < 2,1 v 52. týdnu [2]. Trvalé zmírnění objektivních známek zánětu v sakroiliakálních kloubech a páteři bylo pozorováno u pacientů s nr‑axSpA a s AS léčených bimekizumabem v porovnání s placebem (hodnoceno zobrazením magnetickou rezonancí v 16. a 52. týdnu) [7,8].
Ve studiích BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 byl v 16. týdnu podíl pacientů, u kterých byla zaznamenána příhoda uveitidy, nižší ve skupině s bimekizumabem (0,6 %) ve srovnání s placebem (4,6 %). Incidence uveitidy zůstala při dlouhodobé léčbě bimekizumabem nízká (1,2/100 pacientoroků ve sdružených studiích fáze II/III) [2]. K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou (≥ 3 % v kterékoliv větvi s bimekizumabem v obou studiích) až do 16. týdne patřily nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, faryngitida, průjem, bolest hlavy a orální kandidóza [7].
Dlouhodobá data
V substudii klinického hodnocení BE MOBILE 1 dosáhlo v 52. týdnu remise zánětlivých lézí sakroiliakálního skloubení (dle SPARCC [Spondyloarthritis Research Consortium of Canada] < 2) 80,0 % (n = 32/40) pacientů kontinuálně léčených bimekizumabem a 57,1 % (n = 20/35), kteří přešli z placeba na bimekizumab v 16. týdnu. Ve studii BE MOBILE 2 to bylo 75,7 % (n = 28/37), resp. 66,7 % (n = 12/18) pacientů [9]. Dále v substudii BE MOBILE 1 dosáhlo v 52. týdnu remise zánětu páteře (dle Berlínského skóre ≤ 2) 40,0 % (n = 6/15) pacientů nepřetržitě léčených bimekizumabem a 27,3 % (n = 3/11) pacientů, kteří přešli z placeba na bimekizumab v 16. týdnu. Ve studii BE MOBILE 2 dosáhlo remise 76,7 % (n = 23/30), resp. 62,5 % (n = 10/16) pacientů [9]. Vymizení entezitidy (dle MASES [Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score] = 0) bylo v 52. týdnu ve studii BE MOBILE 1 zaznamenáno u 54,3 % pacientů užívajících bimekizumab bez přerušení (n = 94) a u 44,6 % pacientů, kteří přešli z placeba na bimekizumab (n = 92) v 16. týdnu; ve studii BE MOBILE 2 pak u 50,8 % (n = 132), resp. u 46,3 % (n = 67) pacientů [10]. V případě periferní artritidy se v 52. týdnu jednalo o vyléčení (dle SJC [Swollen Joint Count] = 0) ve studii BE MOBILE 1 u 62,2 % pacientů užívajících kontinuálně bimekizumab (n = 45) a u 65,1 % pacientů, kteří přešli z placeba na bimekizumab v 16. týdnu (n = 43), ve studii BE MOBILE 2 u 72,7 % (n = 44), resp. u 81,8 % (n = 22) osob [10].
Míra výskytu uveitidy podle souhrnných údajů ze studií fáze IIb/III zůstala při léčbě bimekizumabem v dávce 160 mg každé čtyři týdny nízká: 1,2/100 pacientoroků. Celková expozice bimekizumabu činila 2 034,4 pacientoroku (N = 848) a 15,3 % pacientů (n = 130) mělo v anamnéze uveitidu. Všechny hlášené nežádoucí příhody uveitidy byly mírné až středně závažné intenzity a pouze jedna příhoda vedla k přerušení léčby [11].
Literatura
[1] https://www.ucb.com/stories‑media/Press‑Releases/article/UCB‑Receives‑New‑European‑Commission‑Approvals‑for‑BIMZELXRVbimekizumab‑for‑the‑Treatment‑of‑Psoriatic‑Arthritis‑and‑Axial‑Spondyloarthritis
[2] SPC Bimzelx. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/bimzelx‑epar‑product‑information_cs.pdf.
[3] Glatt S, Helmer E, Haier B, et al. First‑in‑human randomized study of bimekizumab, a humanized monoclonal antibody and selective dual inhibitor of IL‑17A and IL‑17F, in mild psoriasis. Br J Clin Pharmacol 2017; 83: 991−1001.
[4] McInnes IB, Ashina A, Coates LC, et al. Bimekizumab in patients with psoriatic arthritis, naïve to biologic treatment: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial (BE OPTIMAL). Lancet 2023; 401: 25–37.
[5] Merola JF, Landewé R, McInnes IB, et al. Bimekizumab in patients with active psoriatic arthritis and previous inadequate response or intolerance to tumour necrosis factor‑α inhibitors: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial (BE COMPLETE). Lancet 2023; 401: 38–48.
[6] Coates LC, Landewé R, McInnes IB, et al. Sustained efficacy and safety of bimekizumab in patients with active psoriatic arthritis and prior inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: Results from the phase 3 BE COMPLETE study and its open‑label extension up to 1 year. EULAR 2023, Milan, Italy. Abstract #POS0231.
[7] Van der Heijde D, Deodhar A, Baraliakos X, et al. Efficacy and safety of bimekizumab in axial spondyloarthritis: results of two parallel phase 3 randomized controlled trials. Ann Rheum Dis Published Online First: January 2023; doi:10.1136/ard‑2022‑223595.
[8] Baraliakos X, Deodhar A, van der Heijde D, et al. Bimekizumab maintains improvements in efficacy endpoints and has a consistent safety profile through 52 weeks in patients with non‑radiographic axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis: results from two parallel Phase 3 studies. Arthritis Rheumatol 2022; 74: 1943–1958.
[9] Baraliakos X, Navarro‑Compan V, Poddubnyy D, et al. Bimekizumab reduced MRI inflammatory lesions in patients with axial spondyloarthritis: Week 52 results from the BE MOBILE 1 and BE MOBILE 2 phase 3 studies. EULAR 2023, Milan, Italy. Abstract #POS0246.
[10] Ramiro S, Poddubnyy D, Mease PJ, et al. Resolution of enthesitis and peripheral arthritis with bimekizumab in patients with axial spondyloarthritis: Week 52 results from the BE MOBILE 1 and BE MOBILE 2 phase 3 studies. EULAR 2023, Milan, Italy. Abstract #POS0247.
[11] Brown M, van Gaalen FA, van der Horst‑Bruinsma IE, et al. Low uveitis rates in patients with axial spondyloarthritis treated with bimekizumab: Pooled results from phase 2b/3 trials. EULAR 2023, Milan, Italy. Abstract #POS0668.