Bupropion s řízeným uvolňováním

V ČR máme k dispozici dvě látky s dopaminergním působením a rozdílným mechanismem účinku – amisulprid (v dávkách 50–150 mg denně) a bupropion. V současné době jsou u nás registrovány a distribuovány dvě formy bupropionu, tj. s pozvolným uvolňováním, bupropion SR (sustained release), a s řízeným uvolňováním, bupropion XR (extended release). Bupropion XR má ve srovnání s bupropionem SR poněkud odlišný způsob uvolňování, který vede k výhodnějším farmakokinetickým parametrům. Je podáván jednou denně, což může zlepšit adherenci k léčbě. Účinnost bupropionu XR byla ověřena v primárních nebo sekundárních výstupech studií kontrolovaných placebem. Účinnost bupropionu XR je srovnatelná s účinností escitalopramu a venlafaxinu XR. Bupropion XR byl snášen stejně dobře jako escitalopram a venlafaxin, vykazoval však nižší výskyt sexuálních nežádoucích účinků než escitalopram.

Zatímco první antidepresiva (AD) byla objevena náhodně, další již byla cíleně vyvíjena na základě poznatku, že AD zvyšují dostupnost monoaminů v synaptické štěrbině. Vývoj se ubíral postupně od „špinavých“ AD, která se navíc vyznačují afinitou k různým druhům receptorů, k antidepresivům specifickým. Tato zvyšují specificky dostupnost jednotlivých monoaminů, i když různými mechanismy. Po šesti dekádách psychofarmakologické éry máme k dispozici více než 40 AD. Celková účinnost všech AD se v průměru příliš neliší, ale novější, specifičtější AD jsou nepochybně lépe snášena, mají poněkud jiný profil nežádoucích účinků a jsou bezpečnější. Dostupná jsou serotonergní, noradrenergní, dopaminergní a duální AD.

Dopaminergní antidepresiva

V současné době jsou v ČR registrovány a distribuovány dvě antidepresivně působící látky, které zvyšují dostupnost dopaminu různými způsoby, tj. amisulprid a bupropion. Amisulprid působí v malých dávkách jako antagonista dopaminových autoreceptorů typu D2/D3 a je u nás jako jediný registrován v léčbě dystymie [1]. Bupropion zvyšuje koncentraci dopaminu a noradrenalinu v centrálním nervovém systému (CNS) a aktivuje dopaminový mezolimbický systém převážně inhibicí zpětného vychytávání. Vzhledem k tomu, že je relativně slabším inhibitorem zpětného vychytávání obou katecholaminů, podílí se zřejmě na aktivaci ještě jiný mechanismus. Je také nekompetitivním inhibitorem nikotinových acetylcholinových receptorů. Nemá žádný přímý vliv na serotonergní transmisi a neváže se na žádné postsynaptické receptory [2–4]. Se zvýšením dopaminergní a noradrenergní aktivity souvisí jeho antidepresivní účinek, snížení ospalosti a únavy, tzv. anticravingový efekt, a úbytek hmotnosti [5, 6]. Dopaminergní látky u depresivní poruchy svými uvedenými vlastnostmi zvyšují kvalitu života [7].

Význam dopaminergních antidepresiv

Z výše uvedeného vyplývá, že dopaminergní AD mohou preferenčně ovlivňovat některé příznaky deprese, které jsou součástí obrazu akutní deprese nebo představují obtěžující reziduální příznaky – únavu, útlum, snížení prožitku radosti. Anhedonie je základním příznakem deprese a prodopaminergní látky ovlivňující systém odměny (mezolimbickým dopaminergním systémem, který se projikuje z ventrální tegmentální oblasti do nucleus accumbens) jsou vhodnou terapeutickou strategií [1, 2, 8].

Pomocí zobrazovacích metod nalézáme spojení depresivních příznaků s narušením jednotlivých oblastí mozku [9]. Ztráta zájmu a hedonie je spojována s nucleus accumbens (limbické centrum hedonie), striatum s psychomotorickou retardací. Psychomotorický útlum bývá pozorován u Parkinsonovy choroby s komorbidní depresí, častý je také u bipolární deprese.

Podávání AD s jiným mechanismem účinku po neúspěchu první volby (často to jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, SSRI) může vést k prolomení farmakorezistence.

Bupropion

Bupropion je aminoketonové AD. V ČR je od roku 2001 registrován bupropion s prodlouženým uvolňováním (SR – sustained release)1, dříve byla tato forma užívána pro odvykání kouření2. Od letošního roku je distribuován bupropion XR (extended release), forma s řízeným uvolňováním3. Mechanismus uvolňování je poněkud odlišný od formy SR. Tablety se skládají ze tří komponent: ve středu tablety se nachází jádro s aktivní látkou pokryté porézní vrstvou a třetí komponenta slouží jako zevní bariéra proti vlhkosti. V ČR jsou nyní pro léčbu depresivní poruchy k dispozici obě formy bupropionu. Obecně se od pozvolného, resp. řízeného uvolňování očekává snížení frekvence dávek a malá fluktuace hladin s nižšími maximálními hladinami, které mohou být spojeny s nižší intenzitou a frekvencí nežádoucích účinků. Obojí může vést ke zvýšení adherence k léčbě.

Bupropion s řízeným uvolňováním

Farmakokinetické parametry

Intenzivní metabolismus probíhá v játrech. Bupropion má 3 aktivní metabolity: hydroxybupropion, threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Na nejaktivnější metabolit hydroxybupropion je metabolizován izoenzymem CYP2B6, který není častým enzymem podílejícím se na metabolismu psychotropních látek. Bupropion a jeho hlavní aktivní metabolit inhibuje CYP2D6, což může být spojeno u některých léčených s rizikem farmakokinetických interakcí při polyfarmacii [10]. Klinicky důležité farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tab. 1.

Bupropion XR má ve srovnání s formou SR výhodnější průběh plazmatických hladin po celých 24 hodin, což umožňuje podávání jednou denně – viz graf 1 [4].

Účinnost u depresivní poruchy

Údaje o účinnosti bupropionu XR byly shrnuty v nedávno publikovaném přehledu [4]. Pozitivní efekt byl prokázán v primárních výstupech ve dvou ze šesti studií kontrolovaných placebem (tj. průměrného snížení celkového skóre sebehodnotící verze IDS, Inventory of Depressive Symptomatology, a MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) a v některých sekundárních výstupech (např. CGI-I, Clinical Global Impression – Improvement for Illness Scale, dosažení lékové odpovědi a/nebo remise dle různých definic) v pěti ze šesti studií kontrolovaných placebem. Toto shrnutí zahrnuje také dvě studie, které nebyly publikovány in extenso. Bupropion XR byl stejně účinný jako escitalopram v jedné studii a jako venlafaxin XR ve dvou ze tří studií [11].

Ovlivnění cílených příznaků depresivní poruchy

Bupropion XR zmírnil depresi s výraznou ztrátou energie, zájmu a radosti signifikantně více než placebo [12]. Letargie a únava jsou také častými reziduálními příznaky deprese, které mohou nemocného při jejich přetrvávání významně handicapovat.

Snášenlivost a bezpečnost

Vzhledem k mechanismu účinku způsobuje bupropion na rozdíl od nejvíce předepisovaných SSRI a venlafaxinu minimální výskyt sexuální dysfunkce a nevede obyčejně ani při dlouhodobé léčbě k přírůstku hmotnosti. V kontrolovaných studiích byl bupropion XR snášen stejně dobře jako escitalopram a venlafaxin XR, ale výskyt sexuální dysfunkce byl nižší než při léčbě escitalopramem [11]. Výskyt somnolence a syndromu z vysazení byl podobný jako při podávání placeba [11].

Relativní kontraindikace

K relativním kontraindikacím patří, podobně jako u dalších forem bupropionu, záchvatové onemocnění (aktuálně nebo v anamnéze), bulimie, anorexie a současné užívání jiné medikace obsahující bupropion [6].

Dávkování a podávání

Bupropion XR je distribuován v tabletách po 150 mg a 300 mg. Doporučená iniciální dávka je 150 mg jednou denně, nejlépe v ranní dávce. Pokud není pozorován účinek, je doporučováno po 4 týdnech zvýšit dávku na 300 mg denně, opět v jedné ranní dávce [13]. Převod léčby bupropionem SR na léčbu bupropionem XR není problematický, denní dávka zůstává stejná, mění se pouze frekvence z podávání 2krát denně na jednou denně. U nemocných se závažným postižením jater a ledvin se považuje za maximální dávku 150 mg bupropionu XR s možností podávání každý druhý den.

Závěr

Deprese je velmi heterogenní onemocnění. Vzhledem k tomu, že nám zatím chybí objektivní kritéria, vycházíme při volbě AD z klinického obrazu a individuální snášenlivosti. Dopaminergní AD zde mají svoje nezastupitelné místo. Technologicky sofistikovanější lékové formy jsou nepochybně přínosem a představují v současné době možnost, jak optimalizovat léčbu nemocných s depresí.