Ciklesonid v léčbě dětského astmatu

Polovina případů dětského astmatu začíná v prvních pěti letech života. Základem dosažení kontroly nad astmatem je dlouhodobá protizánětlivá léčba, v níž hrají hlavní roli inhalační kortikosteroidy (IKS). K léčivům kontrolujícím astma se rovněž řadí antileukotrieny, podpůrnou úlohu mají teofyliny a antihistaminika. IKS se používají podle individuálního posouzení v monoterapii nebo v kombinacích. Mezi IKS pro léčbu astmatu se řadí i ciklesonid. Ciklesonid je „proléčivo“, jeho aktivní metabolit se uvolňuje až po jeho uložení v plicích. Podává se jednou denně a je i při dlouhodobém podávání u dítěte i dospělého bezpečný. Nově bude možné použití ciklesonidu u dětí od čtyř let věku.

Dětské astma

Už před dvaceti lety jsme se s Vladimírem Vondrou (pediatr s pneumologem) shodli na tom, že až u poloviny astmatiků dospělého věku se objevují první příznaky astmatu již v dětství [1]. U 684 dětí s astmatem, léčených tehdy na Švejcarově I. dětské klinice, začínaly první příznaky astmatu v období prvních tří let života. Význam prvních tří až pěti let života potvrzují s odstupem času i současná epidemiologická data monitoringu Státního zdravotního ústavu [2]. Diagnostika astmatu v tomto raném věku je obtížná. Opírá se o znalosti předchorobí a o klinické vyhodnocení příznaků a jejich průběhu.
V první i dalších verzích dokumentu Globální strategie péče o astma (GINA, Global Initiative for Asthma) nebylo dětské astma ve středu pozornosti. Iniciativu převzala proto pediatrická pracovní skupina EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) v rámci projektu PRACTALL (Practical Allergology) [3]. Věnovala zvláštní pozornost astmatu předškolních dětí. Nás těší, že podobně jako při první Globální strategii (1995, V. Špičák) jsme byli zastoupeni v přípravě této „globální pediatrické strategie“ (P. Pohunek).
Hlavními podpůrnými znaky pro diagnózu astmatu v prvních třech letech života je astma u rodičů, ekzém, prokázaná senzibilizace aspoň na jeden vzdušný alergen. Vedlejšími podpůrnými znaky jsou příznaky ztíženého hvízdavého dýchání, eozinofilie a senzibilizace na potraviny. Pozitivní Index předpovědi astmatu (API, Asthma Predictive Index) v období do tří let věku předpokládá, že během jednoho roku se objevily čtyři nebo více epizod hvízdavého dýchání a že se v tomto období uplatnil jeden hlavní rizikový ukazatel nebo dva ze tří vedlejších ukazatelů [4].
V léčbě je třeba postupy individualizovat a brát v úvahu klinický fenotyp astmatu (tab. 1).

Léčba astmatu 1995–2008

Velký zlom v péči o astma a zejména ve farmakoterapii nastal v prvních letech 20. století zásluhou WHO, která iniciovala ustavení GINA [5]. Byla vypracována nová globální strategie (ČR byla zastoupena autorem) a mezinárodní konsenzus rozdělil antiastmatika na léčiva úlevová („záchranná“) a na léčiva, která svým protizánětlivým a preventivním účinkem astma kontrolují. GINA byla inspirací pro naše odborné společnosti alergologů a klinických imunologů (ČSAKI) a pneumologů (ČPFS) k založení ČIPA (Česká iniciativa pro astma o.p.s.), která se zasloužila o uvádění strategie do praxe na úrovni primární i specializované péče. Už první dekáda stačila k tomu, aby strategie mohla být ověřena u nás i ve světě s úspěchem v praxi [6].
V dlouhodobé léčbě byla potvrzena dominantní úloha inhalačních kortikosteroidů (IKS). Skupina se v nedávné době rozšířila o mometason furoát a o ciklesonid [7]. Byl ověřen vysoký stupeň bezpečnosti IKS při používání aerosolových i práškových forem. Do léčby vstoupila i β2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA) a konečným vyústěním tohoto období byl vývoj fixních kombinací inhalačního kortikosteroidu s β2-mimetikem s dlouhodobým účinkem. Souběžně byla nalézána i úloha pro nesteroidní protizánětlivou léčbu (antileukotrieny).

Léčba dětského astmatu – rok 2008 rokem astmatu malých dětí

Naše i zahraniční data se shodují v tom, že příznaky dětského astmatu začínají velmi časně a období prvních pěti let života je pro další vývoj onemocnění klíčové. Věk ovlivňuje volbu farmak i aplikační formu léčiva. Proto rozdělujeme děti ve vedení léčby na čtyři skupiny:

• kojenci a batolata (do 2 let věku)
• předškolní děti (3–5 let věku)
• školní děti (6–12 let věku)
• dospívající.

Vedení léčby podle hodnocení stupně kontroly nad astmatem

Hlavním cílem léčby astmatu u všech věkových skupin je dosažení kontroly nad astmatem. Platí to i pro věkovou skupinu do pěti let věku.
Systém kontroly nad astmatem v tomto pojetí je interaktivním vztahem mezi lékařem a pacientem. Stupeň kontroly nad astmatem hodnotí svými prostředky lékař, ale na monitorování astmatu a hodnocení stupně kontroly se podílí (má podílet) velmi aktivně i pacient. Významně se tedy uplatňuje v rozhodování o vedení léčby individuální odpověď pacienta na stanovenou léčbu.
Léčba je zahájena a pak upravována v nepřetržitém plynulém cyklu (zhodnocení kontroly nad astmatem, léčení k dosažení kontroly, monitorování k udržení kontroly) řízeném podle stupně kontroly nad astmatem každého jednotlivého pacienta.
Úlevová léčba se opírá u nejmenších dětí do pěti let věku o použití inhalačního salbutamolu.
Léčba kontrolující astma v prvních pěti letech života rozlišuje postup u dětí do 2 let věku a postup u dětí předškolních ve věku 3–5 let.

Děti do 2 let věku:

• Diagnosticky i v léčebném rozhodnutí obtížná skupina. Diagnóza astmatu předpokládá výskyt více než tří epizod reverzibilní bronchiální obstrukce v předchozích šesti měsících.
• Inhalační β2-mimetikum intermitentně pro úlevu.
• První volbou v léčbě kontrolující astma jsou inhalační kortikosteroidy; alternativou je podání antileukotrienů (montelukast), zejména u dětí se ztíženým hvízdavým dýcháním indukovaným virovou infekcí.
• Kortikosteroidy per os (1–2 mg/kg prednison) v individuálním případě.
• Děti ve věku 3–5 let:
• Inhalační kortikosteroidy jsou první volbou v monoterapii (aerosolová forma budesonidu 100–200 mg 2krát denně nebo flutikasonu 50–125 mg 2krát denně); ve věku od 4 let bude k dispozici ciklesonid.
• Antileukotrieny (montelukast) v monoterapii u intermitentní nebo lehké perzistující formy astmatu.
• Při částečné nebo nedostatečné kontrole nad astmatem lze zvýšit dávku IKS nebo kombinovat IKS s antileukotrienem a při neúspěchu u dětí starších 4 let přidat intermitentně LABA.

Děti starší 5 let a dospívající:

Mají definovánu strategii léčby již v rámci Globální strategie GINA; ta není ve své podstatě zásadně odlišná od strategie léčby dospělých.
Úloha některých léčiv v dlouhodobé protizánětlivé terapii astmatu se ve srovnání s předchozími verzemi GINA změnila:

• Antileukotrieny se zařadily k lékům kontrolujícím astma.
• V monoterapii lze k dlouhodobé léčbě použít IKS nebo antileukotrieny (ALT).
• β2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA) lze k dlouhodobé léčbě používat jen v kombinaci s IKS; u malých dětí jen intermitentně až po 4. roce věku.
• Při částečné či nedostatečné kontrole nad astmatem je indikována kombinovaná léčba (IKS + LABA, IKS + ALT).
• Monoterapie kromony není již u dospělých vedena jako alternativa k monoterapii nízkými dávkami inhalačních kortikosteroidů.
• Úpravy byly provedeny také u srovnání ekvipotentních dávek inhalačních kortikosteroidů u dětí (tab. 2) i dospělých.

Ciklesonid

Ciklesonid je dosud posledním inhalačním kortikosteroidem, který byl u nás v roce 2005 registrován a následně uveden do praxe (flutikason furoát je dostupný jen v nosní aplikaci). „Ideální“ inhalační kortikosteroid by měl mít některé vlastnosti, které jsou důležité pro jeho účinnost a především pro bezpečnost léčby [8]:

• velikost částic v aerosolu menší než 5 mm;
• nízká systémová dostupnost;
• receptorová vazebná afinita určená dávkou;
• aktivace v cílovém orgánu – plicích, zbytek neaktivní složky zůstává v orofaryngu;
• lipidová vazba, prodloužený rezidenční čas v plicích;
• vysoká vazebná schopnost na bílkoviny;
• rychlá clearance.

Všechny tyto ukazatele se při svém naplnění vztahují ke snížení systémových nežádoucích účinků. Ciklesonid splňuje nároky: má vysokou vazbu na glukokortikoidní receptory, konjuguje s lipidy, má vysokou lipofilitu, nízkou orální biologickou dostupnost, vysokou systémovou clearance, vysokou vazbu na plazmatické proteiny.
Poslední data potvrzují, že ciklesonid měl a má v praxi ohlas a jeho spotřeba v monoterapii astmatu stoupá (graf 1). Farmakologické vlastnosti a farmakokinetika potvrzují, že jde o „proléčivo“. Působením cytosolových karboxylesteráz v dýchacích cestách je aktivován deesterifikací. Jeho aktivním metabolitem je des-ciklesonid (des-CIC). Ten vytváří intracelulárně reverzibilní vazbu s mastnými kyselinami za vzniku biologicky neúčinného des-CIC oleátu. Z tohoto nitrobuněčného depa se pak pozvolna aktivní des-CIC uvolňuje. To je podstata možnosti pro výhodné podávání ciklesonidu jednou denně.

Při podání aerosolovým dávkovačem s norfluranem jako propelentem lze připomenout několik farmakokinetických charakteristik. Plicní depozice odpovídá 52 % podané dávky, orofaryngeální tvoří 38 %, biologická dostupnost představuje 18 % CIC a 50 % des-CIC. Perorální dostupnost je u des-CIC nižší než 1 %.
Klinické studie, experimentální studie a praktické zkušenosti potvrzují u lehkého nebo středně těžkého perzistujícího astmatu účinnost protizánětlivou i účinnost klinickou jak v monoterapii, tak v kombinaci.
Řada kontrolovaných klinických studií s ciklesonidem, včetně i některých srovnávacích (s budesonidem, flutikasonem), potvrzuje vysoký stupeň bezpečnosti a minimum nežádoucích účinků. Studie V. Meissnera [9] ukazuje například na možnost volby ciklesonidu u pacientů, kteří na jiné typy IKS reagovali dysfonií a dalšími místními nežádoucími účinky.

Ciklesonid v podobě přípravku Alvesco 160 inhaler je pro Českou republiku povolen pro děti od 12 let věku a pro dospívající a dospělé s doporučenou dávkou 160 mg jednou denně přednostně večer. Na rozdíl od našich registračních dokladů je v dokumentu GINA 2006 ve srovnávací tabulce IKS u ciklesonidu uveden rozptyl dávek, které vysoko překračují 160 mg (320–1280 mg u dospělých a více než 320 mg u dětí). Možnost zvyšování dávek v individuálních případech se opírá o studie provedené u dospělých i dětí a je jednoznačným dokladem toho, že takový postup je možný vzhledem k vysokému stupni bezpečnosti. V našich domácích podmínkách bychom ovšem měli dodržovat dávkování, jak je uváděno v registraci a v SPC, jehož revize byla nedávno provedena.

Ciklesonid v léčbě dětského astmatu

Registrace ciklesonidu v ČR byla potvrzena zatím pro nemocné od 12 let věku. Vzhledem k výhodným ukazatelům účinnosti i bezpečnosti a s ohledem na podávání léku jednou denně sledují pediatři studie, jejichž výsledky vedou k použití ciklesonidu u dětí mladších, u nichž astma až v polovině případů začíná. Farmakologické vlastnosti a dosavadní klinické výsledky mluví pro jeho užívání.
V lednu 2008 byly publikovány výsledky obsáhlé studie hodnotící v dlouhodobém podávání bezpečnost ciklesonidu včetně posouzení nežádoucích účinků, zejména jeho vlivu na růst dětí, viz graf 2 [10].
Po šestiměsíčním zaváděcím období byly děti ve věku 5–8,5 roku
 randomizovány do tří skupin na jednoroční léčebné období:

• a) ciklesonid MDI 40 mg 1krát denně;
• b) ciklesonid MDI 160 mg 1krát denně;
• c) placebo 1krát denně.

Po léčebném období následovala ještě dvouměsíční závěrečná fáze sledování.
Celkový počet pacientů dosáhl počtu 1127 sledovaných v 85 centrech čtyř zemí (USA, Argentina, Venezuela, Chile). Úplná dokumentace byla vyhodnocena u 661 dětí. Podrobně hodnoceny byly ukazatele růstu, kostního vývoje, funkcí nadledvin i funkce plic.
Závěry této jednoroční studie u dětských astmatiků potvrzují, že ciklesonid podávaný v dávkách 40 mg i 160 mg jednou denně není ve srovnání s placebem spojen s žádnými nežádoucími účinky.

Závěr

Ciklesonid se jeví na základě kontrolovaných studií přínosem i pro léčbu dětského astmatu. Ve velmi krátké době bude indikace dlouhodobého podávání ciklesonidu v monoterapii dětského astmatu, případně v kombinaci s antileukotrienem nebo LABA, posunuta do mladší věkové kategorie od 4 let věku. Při výběru farmaka bude možné využít v monoterapii (nebo i v kombinaci s montelukastem) výborných vlastností ciklesonidu u dětí s lehkou/středně těžkou perzistující formou astmatu.