Depotní forma risperidonu – první atypické antipsychotikum v injekční lékové formě s dlouhodobým účinkem

Schizofrenní onemocnění zustává stále léčebnou výzvou. U většiny nemocných pozorujeme chronický pruběh s častými relapsy, které jsou charakterizované exacerbací psychotické symptomatologie. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na pruběh choroby, snižují lékovou odpověi, vedou k rezistenci na léčbu, každá psychotická epizoda predisponuje k další epizodě [14]. Příčinou relapsu muže být přirozený pruběh nemoci, který se nepodaří terapeuticky ovlivnit, a noncompliance, která také do určité míry souvisí s chorobou, protože u schizofrenní poruchy bývá přítomné snížení volní složky, kognitivní porucha a většinou chybí náhled choroby. K dalším možným příčinám patří nepochybně psychosociální aspekty (nedostatek podpory rodiny, stresové prostředí) a také zdravotní systém (pokud nemocný nepřijde ke kontrole, není vyvíjena příliš intenzivní aktivita vedoucí k tomu, aby se ke kontrole dostavil). Dnes je již známo, že výskyt relapsu je nižší při kontinuální antipsychotické léčbě než při léčbě, která je zahájena až při prodromálních příznacích relapsu [7]. Depotní formy antipsychotik (AP) jsou účinnější v prevenci relapsu než klasická perorální AP [1]. Určité inkonzistence ve výsledcích mohou být dány tím, že rozdíly v účinku mezi depotními a perorálními AP se projeví po určité době [6]. Zatímco větší globální účinnost atypických AP u akutní exacerbace schizofrenní poruchy je některými autory zpochybňována, lepší účinnost atypických AP v prevenci relapsu se jeví jednoznačná. Poukazuje na to i nedávná metaanalýza 11 randomizovaných, kontrolovaných studií (n = 2 032), kdy bylo zjištěno signifikantně méně relapsu a neúspěchu léčby s novými AP ve srovnání s konvenčními [9] . Relaps onemocnění nemusí vždy vést k hospitalizaci, některé relapsy však vyústí v exacerbaci, která rehospitalizaci vyžaduje. Rehospitalizace je nejvíce ekonomicky zatěžující situací, odhlédne-li se od všech konsekvencí, které pro jedince má. Předběžné údaje naznačují, že perorální aplikace atypických AP byla spojena s nižším počtem rehospitalizací nejen oproti klasické perorální, ale i klasické depotní formě AP [10,11].

Schizofrenní onemocnění zustává stále léčebnou výzvou. U většiny nemocných pozorujeme chronický pruběh s častými relapsy, které jsou charakterizované exacerbací psychotické symptomatologie. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na pruběh choroby, snižují lékovou odpověi, vedou k rezistenci na léčbu, každá psychotická epizoda predisponuje k další epizodě [14]. Příčinou relapsu muže být přirozený pruběh nemoci, který se nepodaří terapeuticky ovlivnit, a noncompliance, která také do určité míry souvisí s chorobou, protože u schizofrenní poruchy bývá přítomné snížení volní složky, kognitivní porucha a většinou chybí náhled choroby. K dalším možným příčinám patří nepochybně psychosociální aspekty (nedostatek podpory rodiny, stresové prostředí) a také zdravotní systém (pokud nemocný nepřijde ke kontrole, není vyvíjena příliš intenzivní aktivita vedoucí k tomu, aby se ke kontrole dostavil).

Dnes je již známo, že výskyt relapsu je nižší při kontinuální antipsychotické léčbě než při léčbě, která je zahájena až při prodromálních příznacích relapsu [7]. Depotní formy antipsychotik (AP) jsou účinnější v prevenci relapsu než klasická perorální AP [1]. Určité inkonzistence ve výsledcích mohou být dány tím, že rozdíly v účinku mezi depotními a perorálními AP se projeví po určité době [6]. Zatímco větší globální účinnost atypických AP u akutní exacerbace schizofrenní poruchy je některými autory zpochybňována, lepší účinnost atypických AP v prevenci relapsu se jeví jednoznačná. Poukazuje na to i nedávná metaanalýza 11 randomizovaných, kontrolovaných studií (n = 2 032), kdy bylo zjištěno signifikantně méně relapsu a neúspěchu léčby s novými AP ve srovnání s konvenčními [9] . Relaps onemocnění nemusí vždy vést k hospitalizaci, některé relapsy však vyústí v exacerbaci, která rehospitalizaci vyžaduje. Rehospitalizace je nejvíce ekonomicky zatěžující situací, odhlédne-li se od všech konsekvencí, které pro jedince má. Předběžné údaje naznačují, že perorální aplikace atypických AP byla spojena s nižším počtem rehospitalizací nejen oproti klasické perorální, ale i klasické depotní formě AP [10,11].

V současné době je k dispozici první dlouhodobě účinkující atypické AP v injekční formě – risperidon (Risperdal Consta, Janssen). Obecně lze říci, že jak klasická depotní AP, tak nově přicházející forma risperidonu mají výhody nad perorálními. Zlepšují compliance, zejména řeší problém skryté noncompliance, protože umožňují rychlou identifikaci nemocného, který není adherentní k léčbě, a zajišťují podání léku. Potenciální nevýhodou je nemožnost rychlého vysazení při výskytu vedlejších nežádoucích účinku. Mají rovněž výhodné farmakokinetické parametry – predikovatelné a stabilní hladiny léku, nižší účinnou dávku (chybí efekt prvního pruchodu), snížení interindividuálních rozdílu, užší vztah mezi koncentrací a dávkou, dosažení dlouhodobých stabilních hladin umožňuje delší intervaly mezi jednotlivými injekcemi a vynechání jedné injekce nezpusobí náhlý pokles krevních hladin [2].

Nutno konstatovat, že s příchodem atypických AP ustoupila aplikace depotních forem klasických AP poněkud do pozadí, protože se předpokládalo, že atypická AP s výhodnějším profilem nežádoucích účinku, a tedy s lepší snášenlivostí, povedou i k lepší compliance se všemi dusledky pro dlouhodobou prognózu. Zatím však chybí dlouhodobé prospektivní studie, které by tento předpoklad potvrzovaly. Risperidon v depotní lékové formě má současně výhody klasických depotních a nových atypických AP.

Farmakologické vlastnosti

Léková forma risperidonu byla vyrobena novou technologií. Jedná se o vodní suspenzi mikrosfér enkapsulovaných v polymerové matrix. Mikrosféry risperidonu jsou uvolňovány z polymerové matrix difuzí, hydrolýzou polymeru a posléze rozpadem matrix (obr. 2).

Tato nová technologie je zodpovědná za následující farmakokinetické parametry ve srovnání s perorální lékovou formou risperidonu [3] :

– AUC (area under curve, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace) po podání risperidonu v dávce 2–6 mg p.o. odpovídá 25–75 mg injekčně podaného dlouhodobě pusobícího risperidonu aplikovaného po dvou týdnech;

– cmax (maximální plazmatická koncentrace) depotní formy je o 30 % nižší než u perorální formy risperidonu;

– cmin (minimální plazmatická koncentrace) je shodná;

– po jednorázové injekční aplikaci dojde k maximálnímu uvolňování aktivní látky třetí týden, což z pohledu klinika znamená, že po první injekci se dosáhne terapeutické hladiny ve 4.–6. týdnu.

Tyto vlastnosti mají své klinické konsekvence:

– pokud se převádí nemocný z perorální medikace, je vhodné pokračovat po aplikaci první injekce risperidonu přibližně 3 týdny se stávající perorální medikací s pomalou titrací směrem dolu do postupného vysazení;

– pokud se začíná s medikací u dosud neléčeného pacienta, platí tentýž postup, tj. zahajovat kombinací perorální a depotní formy AP (v tomto případě nejlépe risperidonem, aby byla dodržena zásada monoterapie) a opět dodržet již zmíněné 3 týdny;

– při přechodu z depotní formy klasického AP aplikovat depotní formu risperidonu přibližně jeden týden před poslední aplikací klasického AP.

Tento postup je považován za optimální a bezpečný. Není celkem rozhodující, zda měníme z perorálního risperidonu, nebo z jiného perorálního AP.

Klinické zkušenosti

Relevantní z hlediska klinické praxe jsou dvě nyní již in extenzo publikované studie. Design byl v iniciální fázi podobný a zohledňoval uvedená pravidla změny na dlouhodobě účinný risperidon v injekční formě.

První studie byla cílená na prukaz účinnosti a bezpečnosti. Jednalo se o 12týdenní, randomizovanou, dvojitě slepou studii srovnávající fixní dávky dlouhodobě účinného injekčního risperidonu (25, 50 a 75 mg každé 2 týdny) s placebem [8]. Tato studie proběhla v USA, hodnocení probíhalo klasickými škálami na hodnocení symptomatologie, celkového dojmu a vedlejších extrapyramidových účinku (PANSS, CGI, ESRS).

Do dvojitě slepé fáze bylo zařazeno 400 nemocných, 370 nemocných mělo minimálně jedno hodnocení po bazálním hodnocení. Pruměrný věk ve studii byl 38 let, jednalo se převážně o pacienty s akutním onemocněním, jak o tom svědčí i pruměrné bazální skóre celkové psychopatologie (pruměrné celkové skóre PANSS = 82). Účinná látka vedla k signifikantnímu snížení celkového skóre PANSS i jeho subškál pro pozitivní a negativní symptomatologii a byla signifikantně účinnější než placebo. Účinnost 75 mg nebyla vyšší než 25 a 50 mg. Klinické výsledky podporovaly i údaje o plazmatických koncentracích účinné látky, okupanci dopaminových receptoru typu D2 v nigrostriátové oblasti a o účinnosti. Při aplikaci dávky 25 mg bylo zjištěno z celkového počtu léčených 64 % respondéru, plazmatické koncentrace se pohybovaly v rozmezí 5–46,6 ng/ml a okupance v rozmezí 50–70 %, při aplikaci 50 mg 51 % respondéru, plazmatické koncentrace 13,4–92,6 ng/ml a okupance 70–80 %. Při nejvyšší dávce 75 mg bylo nalezeno 46 % respondéru, plazmatické koncentrace 13,3,–93,4 ng/ml a okupance byla u 57 % léčených vyšší než 80 %, což je množství, které již není spojováno se vzestupem účinnosti, ale se vzestupem extrapyramidové symptomatologie. Risperidon byl dobře snášen, dávka 25 mg se nelišila z hlediska výskytu extrapyramidových a kardiovaskulárních nežádoucích účinku od placeba.

Druhá studie byla mezinárodní, multicentrická, otevřená, jednoroční studie [4]. Jejím cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost risperidonu v depotní lékové formě u stabilizovaných nemocných se schizofrenní poruchou. Do studie byli zahrnuti stabilizovaní nemocní (pruměrné celkové skóre PANSS 66, pruměrný věk 42 roku), dávkování flexibilní podle předchozí dávky, tj. možnost volby 25, 50 a 75 mg každé 2 týdny. Hodnocení účinnosti bylo prováděno analogicky jako v předchozí studii. Byly monitorovány spontánně udávané nežádoucí účinky.

Ze 663 nemocných, kteří byli zahrnuti do screeningového vyšetření, 615 dostalo minimálně jednu injekci. Studii dokončilo 65 % léčených. Pruměrné skóre celkového PANSS a pozitivní i negativní subškály bylo u všech 3 typu dávek signifikantně redukováno vzhledem k výchozí hodnotě, výraznější  zlepšení bylo pozorováno při dávce 25 a 50 mg. Duvody vysazení byly ve všech 3 skupinách podobné, s výjimkou nedostatečné odpovědi, která byla nejvýraznější u nejvyšší dávky (15 % vs 2 %, resp. 3 %). I když pruměrné zlepšení bylo mírné, muže být klinicky relevantní vzhledem k tomu, že minimálně 20% redukce celkového skóre PANSS bylo dosaženo u 49 % zařazených nemocných. Bezpečnost byla hodnocena z více aspektu. Pro výskyt nežádoucích účinku ukončilo léčbu 5 % nemocných. K nejčastějším vedlejším účinkum patřila úzkost (24 %), insomnie (21 %), psychóza (17 %) a deprese (15 %). Extrapyramidová symptomatologie se vyskytovala u 25 % léčených. Bylo pozorováno snížení její incidence a závažnosti v pruběhu studie (podle celkového skóre ESRS). Antiparkinsonika byla podávána u 23 % při dávce 25 mg a 34 %, resp. 37 % při vyšších dávkách. Nebyly pozorovány významné změny EKG. Minimální pruměrné změny intervalu QTcF (tj. korekce podle Fridericia ) se pohybovaly od -0,4 do 1,3 milisekund. Hmotnost se zvýšila při dávce 25 mg pruměrně o 1,7 kg, při vyšších dávkách pruměrně o 2,6 a 1,9 kg za rok. Dále byla sledována bolestivost v místě vpichu na 100bodové vizuální analogové stupnici. Byla hodnocena v pruměru 10 při první injekci a 5 při dvacáté páté injekci.

Kvalita života byla sledována v rámci první 12týdenní studie srovnávající dlouhodobě pusobící injekční formu risperidonu s placebem. Kvalita života byla měřena pomocí dotazníku Short-Form Health Survey (SF-36) bazálně a po 12 týdnech. Výchozí hodnoty se nelišily, na konci studie vykazovali nemocní ve skupině placeba trend ke snížení v sedmi z osmi sledovaných parametru, zatímco ve skupině s aktivní látkou došlo ke zlepšení ve všech osmi sledovaných parametrech. Tato změna byla signifikantní oproti změně ve skupině placeba v šesti parametrech [12]. Spokojenost pacienta byla měřena dotazníkem Drug Attitude Inventory (DAI). Jedná se o 10položkový dotazník (odpovědi ano/ne), který zjišťuje pacientovu spokojenost se stávající medikací. Vyšší skóre znamená větší spokojenost. Skóre dotazníku predikuje adherenci k léčbě. Měření bylo prováděno v rámci dlouhodobé studie každé 3 měsíce. Z výsledku vyplynulo, že signifikantně více nemocných než při zahájení akceptovalo léčbu a bylo s ní spokojeno [5]. Pokud jde o spotřebu zdravotní péče bylo během roční studie rehospitalizováno 18 % léčených [4].

Závěr

Do dnešní doby byly za vhodné nemocné pro aplikaci depotních forem klasických AP považováni zejména nemocní problematičtí, s minimální compliance. Dostupnost nové lékové formy atypického AP pro injekční aplikaci naznačuje možnost rozšíření potenciální indikace. U řady symptomaticky stabilních nemocných, u kterých nebylo dosaženo úplné úzdravy, je možné dosáhnout dalšího zlepšení. Subpopulací nemocných, kteří by mohli z aplikace injekčního dlouhodobě pusobícího atypického AP profitovat, jsou i nemocní s prvními epizodami schizofrenie. Více než 80 % těchto pacientu má další epizodu, s každou epizodou je úzdrava méně kompletní a nelze vyloučit možnost progrese kognitivního deficitu [13]. Jedná se o nemocné charakteristické vysokou noncompliance. Budoucnost ukáže i eventuální další indikace a prověří naděje vkládané v první dlouhodobě pusobící injekční atypické AP.