Dostupnost antiinfektiv v České republice

Souhrn:
Na Seznamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace figuruje 119 antiinfektiv, z nichž v České republice není registrováno 29. Dalších 10 léčiv je registrováno, ale neobchodováno. Dostupnost antibiotik a dalších nezbytných léčiv má přímý dopad na klinickou praxi. Příkladem je aktualizovaný postup pro léčbu sepse a septického šoku, který doporučuje deeskalaci a zacílení na identifikovaný patogen ihned po jeho identifikaci z důvodu snížení zátěže pro organismus pacienta. Aktualizované léčebné postupy je nutno brát v úvahu při sestavování národních seznamů nepostradatelných léčiv. Z nepostradatelných tuberkulostatik a antivirotik chybějí v ČR některé fixní kombinace určené pro první linii léčby tuberkulózy a HIV/AIDS. Padělky léčivých přípravků a nedoléčené infekce jsou hlavními příčinami vzniku multirezistentních kmenů původce tuberkulózy. Z hyperimunních sér v ČR chybí sérum proti záškrtu. Vakcíny se potýkají s celosvětovým nedostatkem v důsledku délky a náročnosti výroby.

Key words: antiinfectives – essential medicines – availability of medicines – drug shortages – tuberculosis – HIV/AIDS – sepsis.

Summary:
The World Health Organization (WHO) lists 119 antiinfectives on the list of essential medicines. Of these, 29 are not registered in the Czech Republic, and another 10 are registered but not marketed. Availability of antimicrobials and other essential medicines directly affects clinical practice. One such example is the newly revised guidelines for the treatment of sepsis and septic shock, which recommends deescalation of antibiotic treatment and targeting the causative pathogen immediately after its identification to minimize toxicity to the patient’s metabolism. Newly compiled national lists of essential medicines shall consider revised treatment guidelines and not just the WHO list. Some fixed combinations of anti-tuberculars and antiretrovirals for first-line treatment of HIV/AIDS are unavailable in the Czech Republic. Counterfeit drugs and undertreated infections are the main drivers of microbial resistence. Diphtheria antitoxin and rabies immunoglobulin are the only immune sera unavailable in the Czech Republic. Shortage of vaccines occurs globally as a result of complexity and length of the manufacturing process.

Na Seznamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) figuruje 119 antiinfektiv [1]. V České republice je registrováno celkem 2 152 léčivých přípravků z této skupiny, z nichž 331 bylo v posledním čtvrtletí obchodováno. Ze seznamu nepostradatelných antiinfektiv jich není registrováno 29, dalších 10 léčiv je registrováno, ale neobchodováno. Řada dalších léčiv je k dispozici v minimálním počtu jedné či dvou registrací od jediného výrobce (např. chloramfenikol, benzatin penicilin a nitrofurantoin), což znamená, že v případě výpadku mohou být tyto léky taktéž nedostupné. Největší počet přípravků je k dispozici pro amoxicilin a inhibitor beta laktamáz (340 registrováno/23 obchodováno), flukonazol (251/22), linezolid (188/11) a klaritromycin (132/22). Počty přípravků odpovídají individuální lékové formě (SÚKL ID), a nikoliv počtu registračních čísel. Podrobnosti lze najít v tabulce 1.

Antibakteriální látky

Antibiotika jsou zařazena na seznam WHO nejen z důvodu šíře použití, pravděpodobnosti rezistence a bezpečnostního profilu, ale taktéž z důvodu prevence vzniku rezistence na modernější antibiotika, která mají být ponechána pro případy, kdy antibiotika první volby pro běžné infekce nelze použít. Antibiotika, obzvláště pak injekční formy generických přípravků, jsou na světových trzích často nedostatečným artiklem. Quadri se spolupracovníky studovali případy nedostatku antibiotik ve Spojených státech amerických a zjistili, že téměř polovina ze 148 hlášených případů z období 2001–2013 se týkala zlatého standardu léčby vysoce rizikových patogenů, jako je Clostridium difficile, dále karbapenem rezistentních kmenů enterobakterií, meticilin rezistentních kmenů zlatého stafylokoka (MRSA), Pseudomonas aeruginosa a lepry. Obvyklými příčinami byly zpoždění ve výrobě, nedostatek zdrojových chemikálií, monopolní výrobce, obchodní priority, neschopnost předvídat a zajistit poptávku, potíže regulačního a administrativního charakteru, včetně zákazu dovozu, a v jednom případě dokonce živelná pohroma [2]. Významné nedostatky postihly v USA antibiotika jako cefotaxim, cefalexin, trimetoprim sulfametoxazol, azitromycin, klindamycin, gentamicin, ciprofloxacin a vankomycin [3]. Nedostatek antibiotik byl hlášen i z Austrálie, kde jsou potíže s dodávkami vankomycinu, metronidazolu a řady antivirotik [4]. Dostupnost léčiv má přímý dopad na klinickou praxi.

Léčba sepse a septického šoku

V roce 2016 skupina Surviving Sepsis Campaign (SSC) připravila nové léčebné postupy pro léčbu sepse a septického šoku [5]. Sepse je nově definována jako „život ohrožující dysfunkce orgánů způsobená dysregulovanou odpovědí hostitele na infekci“ [6]. Dle nových diagnostických kritérií qSOFA jde o kombinaci nejméně dvou ze tří hodnot: Glasgow Coma Scale (GCS) 13 nebo méně, systolický tlak nižší než 100 mm Hg a dechová frekvence vyšší než 22 vdechů za minutu. Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) se významně překrývá s příznaky sepse a systémové infekce [7]. Časné rozpoznání sepse je zásadní pro její úspěšnou léčbu. Prvním krokem je vždy získání mikrobiologických vzorků, včetně kultivace krve. Izolace patogena poté umožňuje přesnější zacílení léčby a deeskalaci antibiotické léčby, což je důležité především u pacientů se sníženou orgánovou funkcí [8]. Léčba sestává z podání infuzí, z hemodynamické stabilizace a z podání širokospektrých antibiotik v infuzi s ohledem na výskyt izolovaných kmenů v oblasti [9]. Opožděné podání a nevhodná volba antibiotik mají za následek vyšší riziko úmrtí [10]. Nejčastěji izolovanými kmeny jsou Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp., Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa. Patogeny vykazují širokou škálu faktorů virulence jako endotoxiny, exotoxiny a enterotoxiny [11]. Septický šok je definován jako hypotenze nereagující na podání vazopresorů. Revidovaný postup doporučuje cílovou hranici středního arteriálního tlaku ≥ 65 mm Hg, k čemuž se používá norepinefrin (C01CA03) jako vazopresor první volby, při selhání pak vazopresin (H01BA01), epinefrin (C01CA03) a nakonec fenylefrin (C01CA06) [12−14]. Dobutamin se v současnosti až na výjimky již nedoporučuje [8]. Ze zmíněných léčiv v České republice není k dispozici vazopresin (H01BA01) a fenylefrin (C01CA06). Analoga vazopresinu (H01BA) k dispozici jsou.

Tuberkulostatika

Většina případů tuberkulózy vyžaduje léčbu v délce šest až devět měsíců. Základem první linie léčby tuberkulózy jsou isoni­azid, rifampicin, etambutol, pyrazinamid a streptomycin. Do druhé linie spadají fluorochinolony ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin a ciprofloxacin a injekční přípravky obsahující kanamycin, amikacin a kapreomycin. Mezi méně efektivní léky druhé linie patří kombinace etionamidu a protionamidu, cykloserin a terizidon, a kyselina p aminosalicylová. Prvoliniová antibiotika účinkují na rychle rostoucí mykobakterie, což vede k vymizení klinických příznaků a k negativní kultivaci ze sputa. Po eliminaci rychle rostoucích bakterií je ovšem nutno zajistit také eliminaci pomalu rostoucích mykobakterií. V případech selhání je nutno použít léky druhé linie dle citlivosti [15]. Z léků první volby v ČR není dostupný streptomycin. Nedostatek tuberkulostatik je globální problém, který se týká rozvojových zemí stejně jako zemí vyspělých. V letech 2012−2013 nastal v USA náhlý, neočekávaný, plošný a dlouhodobý nedostatek isoniazidu [16]. Periodický či chronický nedostatek v posledních letech postihl kanamycin, amikacin, streptomycin, kapreomycin, cyk­lo­se­rin, etionamid, linezolid a rifapentin [17]. Nedávno byl taktéž hlášen nedostatek tuberkulinu [18]. Nejčastějšími příčinami přerušení dodávek byly nespecifické zabarvení produktu, skleněné střepiny, kovové špony a kontaminace plísněmi, a dále zpoždění při výrobě a dopravě, nedostatek výrobních chemikálií, monopolní výrobce, úřední rozhodnutí a zákazy v důsledku nedodržení správné výrobní praxe a zvýšená poptávka přesahující rychlost dodávky [19]. Dle Treatment Action Group (TAG) představuje pro země s příležitostným a vzácným výskytem tuberkulózy jednu z možností společný nákup skrze organizace jako Global Drug Facility [20]. Tuberkulostatika, antimalarika, léky proti HIV/AIDS a antibiotika patří k nejvíce padělaným lékům vůbec. Substandardní a padělaná tuberkulostatika jsou jedním z hlavních mechanismů vzniku multirezistentní tuberkulózy (multi drug resistant tuberculosis, MDRT), obr. 1. V současné době jsou MDRT nejvíce postiženy země bývalého Sovětského svazu [21].

Antivirové látky

V České republice je v současné době registrováno 352 antivirových přípravků, z nichž je 40 aktivně obchodováno. Ve vyspělých zemích je největším problémem periodický nedostatek léčivého přípravku proti chřipce Tamiflu [22]. Zbytek světa má potíže především s dostupností antiretrovirových léků k léčbě HIV/AIDS. První linie léčby je postavena na kombinaci zidovudinu, lamivudinu a nevirapinu, které snižují počet virových částic a zabraňují infekci. Zhruba 70 % antiretrovirotik se vyrábí v Indii, kde je pro tyto léky největší trh. Indický národní program pro AIDS (NACO) ovšem vyčerpal prakticky veškeré zásoby z důvodu zpožděných plateb výrobcům [23]. Tentýž problém, tj. platební neschopnost a následný nedostatek, postihl i jiné země, jako např. Venezuelu [24], Kamerun [25], Ugandu [26] a Nigérii [27]. Dle organizace Doktoři bez hranic je většina potíží s nedostatkem antiretrovirotik v jižní Africe způsobena organizační neschopností a nezvládnutou logistikou [28]. Největší procento padělků je možno najít v Africe, kam jsou dováženy především z Indie a Číny [21]. Padělané antiretrovirové léky byly ovšem nalezeny i v zabezpečených dodavatelských řetězcích Evropy, jako například ve Velké Británii a v Německu [29].

Hyperimunní séra a vakcíny

V České republice je registrováno celkem 567 vakcín, z nichž je jich aktivně obchodováno 52. Chybějící vakcíny je vesměs možno získat v kombinacích. Přes občasné výpadky lze vakcíny obvykle nahradit, kombinovat, či aplikaci odložit. Největším problémem jsou chybějící séra proti záškrtu a donedávna taktéž proti vzteklině, z vakcín pak živá oslabená vakcína proti tuberkulóze. Na světových trzích je chronický nedostatek antitoxinu záškrtu, proti němuž se plošně očkuje a který je potřeba jen velmi zřídka, a dále pak hadích protijedů. Vzteklina je v současné době problémem především v Indii [30]. Dlouhodobý nedostatek séra proti vzteklině nastal v roce 2008 a byl vyřešen až v roce 2015 [31]. Kritický nedostatek séra proti vzteklině byl hlášen i z Austrálie [32,33] a z Evropy [34]. Celosvětový nedostatek vakcín se dlouhodobě týká vakcíny proti tuberkulóze Bacillus Calmette–Guérin (BCG) [38], kombinace záškrt, tetanus a černý kašel [36] a kombinace spalničky, příušnice a zarděnky (measles, mumps, rubella, MMR) [40,41]. Produkce vakcín je velmi náročná na kvalitu a trvá dlouho: 1−2 roky na šarži a 3−5 let pro nový provoz. Jelikož většina vakcinačních programů je povinná, jakýkoliv nový schválený požadavek znamená nárůst poptávky [36]. Evropské středisko pro prevenci a kontrolu chorob (ECDC) navrhlo společný nákup sér a vakcín v případě ohrožení [39−41].

Závěrem

Nedostupnost řady antibiotik je problém, který nutí lékaře používat širokospektrá moderní antibiotika, která by bylo možno ponechat pro léčbu infekcí způsobených rezistentními kmeny. Tuberkulostatika a antivirotika pro léčbu HIV/AIDS patří k nejvíce padělaným lékům vůbec. Nedokončená léčba a substandardní léčiva jsou jedním z nejdůležitějších mechanismů vzniku multirezistentních mykobakterií a virů. Ani dodavatelské řetězce ve vyspělých zemích nejsou zcela chráněny vůči přítomnosti padělků. Při sestavování národního seznamu nepostradatelných léčiv je nutno brát v úvahu nejen standard WHO, ale taktéž revidované doporučené léčebné postupy. Sdílené nákupní systémy pro vzácně se vyskytující choroby a pro případy ohrožení mohou být jedním z možných řešení.