Duální bronchodilatační léčba chronické obstrukční plicní nemoci

Souhrn:
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) zůstává celosvětově středem terapeutického snažení, protože se jedná o onemocnění s poměrně vysokou prevalencí. V České republice trpí touto chorobou přibližně 7–8 % populace. Typickou charakteristikou CHOPN je obstrukční ventilační porucha, která po podání rychle působícího bronchodilatancia není úplně reverzibilní. Dalším rysem je postupná progrese bronchiální obstrukce s hyperinflací plic. Podkladem je chronický neutrofilní zánět postihující centrální a periferní dýchací cesty, plicní parenchym a plicní cévy. Pokud se symptomy onemocnění a jejich frekvence nepodaří zmírnit monokomponentním přípravkem, je indikována duální kombinace. Aktuální léčebné možnosti směřují ke zlepšení plicních funkcí, ke snížení nutnosti podávání úlevové léčby a ke zlepšení kvality života pacientů s CHOPN právě aplikací duální bronchodilatační terapie.

Key words: tiotropium – olodaterol – chronic obstructive pulmonary disease – dual bronchodilator therapy – long‑acting muscarinic antagonist – long‑acting ß2‑agonist.

Summary:
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) remains to attract much therapeutic attention because of its relatively high prevalence. In the Czech Republic, about 7–8% of the population suffer from COPD. This disease is characterized mainly by obstructive ventilatory disorder, which is not fully reversible after application of fast‑acting bronchodilator. Gradual progression of bronchial obstruction with pulmonary hyperinflation is another hallmark of COPD. Pathophysiologically, COPD is a consequence of chronic neutrophilic inflammation affecting both central and peripheral airways, pulmonary parenchyma, and pulmonary vessels. In cases when the symptoms of COPD and the frequency of their occurrence are not diminished by a monocomponent preparation, dual combination is indicated. The aims of current therapeutic efforts comprise improvement of pulmonary functions, reduction of rescue therapy need, and improved quality of life of COPD patients using dual bronchodilator therapy.

Úvod

Léčba chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) v poslední době nabízí nové terapeutické přístupy. Onemocnění je léčitelné, ale nevyléčitelné a má progredující charakter, který urychlují především exacerbace [1]. Mezinárodní doporučení upřednostňují kombinovanou léčbu před pouhým navyšováním dávky jednoho přípravku, které je spojeno s vyšším rizikem vzniku nežádoucích účinků. Zároveň sílí tendence posunout farmakologickou intervenci do časnějších stadií CHOPN. Tím se zpomalí progrese tohoto chronicky probíhajícího onemocnění. Zásadní postavení v léčbě CHOPN mají dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (long acting muscarinic antagonists, LAMA) a dlouhodobě působící ß₂ agonisté [2–4], obr. 1. Základem udržovací léčby jsou LAMA – s indikací pro pacienty trpící CHOPN od středně těžkého stadia, jejichž potíže se již nedaří kontrolovat krátkodobě působícím bronchodilatanciem [5].

Mechanismus účinku tiotropia

Tiotropium patří mezi nejdéle užívaná anticholinergika s účinkem na muskarinové receptory M3. Ty jsou lokalizovány v hladkých svalech velkých dýchacích cest, v hlenových žlázkách, v endotelu plicních cév. Acetylcholin uvolňující se z cholinergní inervace dýchacích cest způsobuje bronchokonstrikci malých bronchů a bronchiolů. U pacientů s CHOPN je klidový vagový bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Tiotropium vyvolá zablokováním muskarinových receptorů bronchodilataci [6]. Již od časných stadií CHOPN zpomaluje tiotropium progresi [7]. Jeho nespornou výhodou je 24hodinová účinnost.

Mechanismus účinku olodaterolu

Olodaterol je nový vysoce selektivní ß₂ agonista, který zajišťuje 24hodinovou bronchodilataci. Receptory ß₂ jsou lokalizovány v buňkách hladkých svalů periferních dýchacích cest, v cévách, v plicní tkáni, v submukózních žlázkách [8]. Obsazením receptorů olodaterol následně vyvolá relaxaci hladkého svalstva bronchiálního stromu [9].

Klinická hodnocení

Základním rysem všech uvedených studií bylo vyhodnotit klinickou účinnost a bezpečnost duální fixní kombinace tiotropium/olodaterol v porovnání jednak s jednotlivými monokomponentními přípravky a jednak ve srovnání s placebem.

Studie TOnado

Do 52týdenní studie TOnado bylo zařazeno 5 162 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. Nemocní byli randomizováni do ramen s léčbou samotným olodaterolem 5 μg, tiotropiem 2,5 μg, tiotropiem 5 μg a fixní kombinací tiotropium/olodaterol v dávce 2,5 μg/5 μg a 5 μg/5 μg. Větev s placebem nebyla do studie zařazena s ohledem na délku ročního sledování. Přípravky byly podávány jedenkrát denně inhalačním systémem Respimat^® inhaler. Výsledek studie prokázal zlepšení plicních funkcí prostřednictvím jednovteřinové vitální kapacity (forced expiratory volume in 1 second, FEV₁), trough FEV₁ (tj. ranní FEV₁ před podáním studijní medikace) a zmírnění symptomů onemocnění při duální bronchodilatační terapii tiotropium/olodaterol 5 μg/5 μg. Výraznější bronchodilatační účinek byl přitom zaznamenán u nemocných s menším stupněm bronchiální obstrukce [4,5].

Studie VIVACITO

Do studie VIVACITO bylo zahrnuto 259 pacientů s kuřáckou anamnézou více než 10 balíčkoroků a s lehkou až těžkou bronchiální obstrukcí s FEV₁ > 30 % až < 80 % náležitých hodnot. Nemocní byli randomizováni do obdobných léčebných ramen jako ve studii TOnado, a navíc byla léčba ještě porovnána s placebem podávaným po dobu 6 týdnů. I tato studie demonstruje 24hodinové zlepšení funkčního ventilačního profilu charakterizovaného hodnotou FEV₁ při podávání duální kombinace tiotropium/olodaterol v obou dávkách 2,5 μg/5 μg a 5 μg/5 μg v porovnání s placebem a s monokomponentní léčbou. Shodu ve výsledcích pro obě dávky fixní kombinace lze přisoudit kratšímu průběhu uvedené studie [10].

Studie OTEMTO

V protokolu 12týdenní studie OTEMTO bylo do čtyř terapeutických ramen zařazeno celkem 1 621 nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN. Pacienti dostávali ve všech případech jedenkrát denně léčbu podávanou systémem Respimat^® inhaler zahrnující tiotropium 5 μg, tiotropium/olodaterol 2,5 μg/5 μg, tiotropium/olodaterol 5 μg/5 μg a placebo. Obě síly fixní kombinace prokázaly signifikantní zlepšení FEV₁ i trough FEV₁ v porovnání s placebem a proti samotnému tiotropiu.

Kvalita života pacientů hodnocená Respiračním dotazníkem Nemocnice Sv. Jiří (St. Georges Respiratory ­Questionnaire, SGRQ) dosáhla nejlepších výsledků též při podávání fixní kombinace. Porovnání obou sil tiotropia a olodaterolu prokázalo statisticky významné zlepšení hodnoty celkového skóre SGRQ a výraznější pozitivní dopad na kvalitu života nemocných při podávání dávky tiotropia/olodaterolu 5 μg/5 μg. Studie dále prokázala, že duální kombinace v obou silách u pacientů signifikantně zlepšila hodnotu indexu dušnosti (Transition Dys­pnea Index, TDI) v porovnání s monokomponentní léčbou a s placebem. Frekvence výskytu nežádoucích účinků byla ve všech hodnocených ramenech studie obdobná a nebyla vyšší u kombinace tiotropium/olodaterol 5 μg/5 μg [2].

Závěr

Duální fixní kombinace tiotropium/olodaterol pod názvem Spiolto Respimat^® je v dávce 5 μg/5 μg aplikována jedenkrát denně systémem Respimat^® inhaler v podobě jemné mlžiny. Výše zmíněné studie prokázaly signifikantní zlepšení sledovaných ukazatelů v porovnání s léčbou monokomponentními přípravky. Kombinovaná bronchodilatační léčba na základě rozdílných mechanismů účinku obsažených léčiv zvyšuje míru dilatace bronchiálního stromu více než léčiva samotná (aditivní bronchodilatační efekt), aniž by došlo ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Tiotropium s působením na muskarinové receptory lokalizované především v centrálních cestách a olodaterol s účinkem na ß₂ adrenergní receptory v periferních dýchacích cestách poskytují optimální bronchodilataci v celém bronchiálním stromu [10]. Bronchodilatační efekt duální fixní kombinace tiotropium/olodaterol při podávání jedenkrát denně v jednom inhalačním systému zajišťuje výbornou adherenci k léčbě, která je tak pro pacienta pohodlnější a snazší a zlepšuje kvalitu života pacientů. Aplikace duální bronchodilatace je zároveň i dobře tolerována a její bezpečnostní profil je obdobný jako při monokomponentní léčbě [2]. Jedná se o velmi účinnou léčbu, která je indikována pro symptomatické pacienty s CHOPN II.–IV. stadia onemocnění [5].