Dulaglutid

Souhrn:
Dulaglutid je nový dlouhodobě účinný agonista receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide-1, glukagonu podobný peptid 1). Je tvořen dvěma molekulami analoga GLP-1 (90% homologie s lidským GLP-1), které jsou provázány dvěma peptidy s těžkými řetězci Fc fragmentu lidského imunoglobulinu IgG4. Základní dávka indikovaná pro léčbu diabetu 2. typu je 0,75 mg pro monoterapii, pro přídatnou léčbu 1,5 mg jednou týdně, biologický poločas eliminace je 4,7 dne. Prodloužení účinku přípravku je výsledkem zpomalené absorpce z podkožního depa, snížené renální clearance a zpomaleného odbourávání dipeptidyl peptidázou 4. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po 2–4 týdnech aplikace. Dulaglutid snižuje glykemii, a to nalačno i postprandiálně, zlepšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, snižuje chuť k jídlu s následným poklesem tělesné hmotnosti. Mírně snižuje systolický krevní tlak (–2,8 mm Hg). Ve studii AWARD-6 byla porovnávána účinnost a bezpečnost dulaglutidu s liraglutidem. Po léčbě 1,8 mg liraglutidu se snížila hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1,36 % (DCCT) a po podávání 1,5 mg dulaglutidu došlo k poklesu HbA1c o 1,42 %. Výsledek naplnil kritéria non-inferiority. Léčba liraglutidem více snížila hmotnost pacientů (o průměrných 0,71 kg, p = 0,011). Incidence nežádoucích účinků byla shodná. Nejčastější (a také očekávaný) nežádoucí účinek léčby dulaglutidem představuje nauzea spolu s dalšími dyspeptickými potížemi, které obvykle ustupují po několika aplikacích. Pouze výjimečně jsou důvodem k přerušení terapie. Podle dostupných vědeckých prací bude dulaglutid dobře snášen, jeho účinnost bude shodná s liraglutidem v dávce 1,8 mg, jeho výhodou bude aplikace jednou týdně.

Key words: dulaglutide – GLP-1 receptor agonist – type 2 diabetes mellitus – AWARD.

Summary:
Dulaglutide is a new long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 agonist). It consists of two molecules of GLP-1 analog (90% homology with human GLP-1) covalently linked (by two peptides) to an Fc fragment of human IgG4. The basic dosage in type 2 diabetes mellitus is 0.75 mg for monotherapy and 1.5 mg for add-on therapy once weekly; the biological half-life is 4.7 days. Its prolonged effect is a result of slowed absorption from a subcutaneous deposit, lowered renal clearance, and slowed breakdown of the molecule by dipeptidyl peptidase 4. Steady-state plasmatic concentration is being reached after 2–4 weeks of application. Dulaglutide lowers both fasting and postprandial glycemia, improves insulin secretion, lowers glucagon secretion, and reduces both appetite and body weight. It also lowers systolic blood pressure (by –2.8 mm Hg). Effectiveness and safety of dulaglutide administration were compared with those of liraglutide administration in the AWARD-6 trial. Treatment with 1.8 mg liraglutide lead to glycated hemoglobin (HbA1c) concentration decrease by 1.36% (DCCT) while treatment with 1.5 mg dulaglutide reduced HbA1c concentration by 1.42%. Non-inferiority criteria were thus met. Liraglutide treatment was associated with more pronounced weight reduction (by 0.71 kg on average, p = 0.011). The incidence of adverse effects was identical. The most common (and expected) adverse effects of dulaglutide therapy are nausea and other dyspeptic symptoms, usually abating after several applications. Discontinuation of therapy because of these adverse effects is required only exceptionally. Available scientific work shows that dulaglutide will be well tolerated and his effectiveness will be equal to that of liraglutide, the major advantage being represented by once weekly application.

Úvod

Dulaglutid je dalším z řady registrovaných agonistů receptoru pro GLP-1 (glucagon-like peptide-1, glukagonu podobný peptid 1) [1]. Jeho molekula je připravena sofistikovaným způsobem. Dulaglutid je tvořen dvěma molekulami analoga GLP-1 (90% homologie s lidským, nativním GLP-1), které jsou provázány dvěma malými peptidy s těžkými řetězci Fc fragmentu lidského imunoglobulinu IgG₄ (IgG₄-Fc, obr. 1); GLP-1 je upraven tak, že je zpomaleno odbourávání enzymem dipeptidyl peptidáza 4 (DPP-4), a současně je IgG₄-Fc modifikován – je snížena afinita k receptoru Fcγ, cytotoxicita a imunogenicita [2].

Základní dávka indikovaná pro léčbu diabetu 2. typu je 0,75 mg pro monoterapii, pro přídatnou léčbu dávka 1,5 mg jednou týdně aplikovaná podkožně. Biologický poločas eliminace je okolo čtyř dnů (4,7 dne), vrcholové koncentrace je dosaženo za 12–72 hodin po subkutánním podání [1–3]. Prodloužení účinku je výsledkem zpomalené absorpce z podkožního depa, snížené renální clearance a zpomaleného odbourávání enzymem DPP-4. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po 2–4 týdnech aplikace. Expozice dulaglutidu je srovnatelná při aplikaci do břicha, hýždí či paže [1].

Klinická účinnost

Dulaglutid snižuje glykemii, a to nalačno i postprandiálně, zlepšuje tedy kompenzaci diabetu. Zlepšuje sekreci inzulinu (kvantitativně i kvalitativně), snižuje sekreci glukagonu, snižuje chuť k jídlu s následným snížením tělesné hmotnosti. Prokázáno bylo také velmi mírné snížení krevního ­tlaku (–2,8 mm Hg systolického krevního tlaku proti placebu) [4].

V přímém porovnání s metforminem (studie AWARD-3) byl u pacientů bez dosavadní farmakologické léčby dulaglutid mírně účinnější v obou podávaných dávkách (1,5 mg a 0,75 mg), nicméně rozdíl ve snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) byl minimální (–2,4 mmol/mol a –1,6 mmol/mol). Okolo 85 % pacientů dosáhlo denní dávky 2 g metforminu. Snížení hmotnosti bylo přibližně stejné při podávání dávky 1,5 mg dulaglutidu a metforminu, při dávce 0,75 mg dulaglutidu bylo snížení tělesné hmotnosti mírně nižší v porovnání s metforminem [5].

Ve studii AWARD-5 byl dulaglutid účinnější v obou podávaných dávkách v porovnání s léčbou 100 mg sitagliptinu po jednom roce i po dvou letech sledování [6,7]. Rozdíl ve snížení hodnot HbA_1c činil okolo 4–6 mmol/mol, nežádoucích účinků (dyspeptické potíže) bylo podle očekávání zaznamenáno více při léčbě dulaglutidem. Po dvou letech léčby byl pokles tělesné hmotnosti výraznější po dávce 1,5 mg dulaglutidu (–2,88 ± 0,25 kg) v porovnání se sitagliptinem (–1,75 ± 0,25 kg), dávka 0,75 mg dulaglutidu nepřinesla statisticky významně vyšší pokles hmotnosti proti sitagliptinu (–2,39 ± 0,26 kg).

Se „zlatým standardem“ agonistů receptoru pro GLP-1 liraglutidem byl dulaglutid porovnán v klinické studii AWARD-6 [8]. Studie byla otevřená, randomizovaná. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie, byli léčeni metforminem, ale léčba nepřinášela dostatečný účinek (599 osob). Po léčbě dávkou 1,8 mg liraglutidu se snížila hodnota HbA_1c o 1,36 % (DCCT) a po dávce 1,5 mg dulaglutidu nastal pokles o 1,42 %. Výsledek naplnil kritéria non-inferiority (p < 0,0001). Zajímavá je shodná změna (posun) glykemických profilů (graf 1), ani při statistickém hodnocení nebyl zjištěn rozdíl ve změně glykemie nalačno ani postprandiálně. Léčba liraglutidem snížila hmotnost pacientů výrazněji (o průměrných 0,71 kg, p = 0,011). Incidence nežádoucích účinků byla shodná.

Výsledek studie AWARD-2 lze přijmout pouze jako orientační [9]. Porovnávala léčbu dulaglutidem s terapií inzulinem glargin u pacientů léčených metforminem a deriváty sulfonylurey. Inzulin glargin však nebyl titrován razantně, takže výsledná glykemie nalačno při léčbě glarginem představovala na konci 52. týdne studie okolo 7,2 mmol/mol. Tato hodnota je přijatelná pro běžnou klinickou praxi, ne však pro titraci bazálního inzulinu ve studii. Nedostatečně intenzivní titrace inzulinu glargin pak vedla k závěru, že rozdíl v dosažené kompenzaci 3,5 mmol/mol HbA_1c ve prospěch dulaglutidu znamenal superiorní výsledek.

Nežádoucí účinky

Nejčastějším (a také očekávaným) nežádoucím účinkem léčby dulaglutidem je nauzea a další dyspeptické potíže. Obvykle ustupují po několika aplikacích, pouze výjimečně jsou důvodem k přerušení léčby.

Dulaglutid sám o sobě hypoglykemii nevyvolává, zvýšené riziko jejího vzniku se může objevit v případě kombinace s deriváty sulfonylurey a s inzulinem. Podávání dula­glutidu je bezpečné i u pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí (eGFR ≥ 0,5 ml/s), není třeba snižovat dávku. U pacientů se závažnější renální insuficiencí se podávání nedoporučuje. Incidence vzniku protilátek proti dulaglutidu činí 1,6 %.

Závěr

Podle dostupných vědeckých prací bude léčba dulaglutidem dobře snášena, účinnost dulaglutidu bude shodná s účinností liraglutidu v dávce 1,8 mg, výhodou dulaglutidu bude aplikace jednou týdně. Dostupnost dulaglutidu pro české pacienty se očekává v brzké době.