Durvalumab v kombinaci s chemoterapií zlepšuje prognózu pacientů s pokročilými nádory žlučníku a žlučových cest

Souhrn

Tomášek J. Durvalumab v kombinaci s chemoterapií zlepšuje prognózu pacientů s pokročilými nádory žlučníku a žlučových cest. Remedia 2023; 33: 184–188.

Mezi karcinomy žlučových cest patří nádory intrahepatálních a extrahepatálních žlučovodů, včetně žlučníku. Základem léčby časných nádorů je radikální resekce. Zajištění drenáže žlučovodů je předpokladem léčby pokročilých stadií. Základní režim paliativní chemoterapie představuje kombinace gemcitabinu a cisplatiny. Cisplatinu lze nahradit v případě potřeby oxaliplatinou, monoterapie gemcitabinem je vhodná pro křehké pacienty. Chemoterapie prodlužuje celkové přežití oproti samotné podpůrné léčbě. Durvalumab v kombinaci s chemoterapií gemcitabin/cisplatina signifikantně prodlužuje celkové přežití v porovnání s chemoterapií samotnou a je nově registrován pro léčbu pokročilých karcinomů žlučových cest. Tato imunoterapie je účinná bez ohledu na expresi PD‑L1.

Klíčová slova: karcinom žlučových cest – chemoterapie – imunoterapie – durvalumab.

Summary

Tomasek J. Durvalumab combined with chemotherapy improves the prognosis of patients suffering from advanced gallbladder and bile duct tumors. Remedia 2023; 33: 184–188.

Biliary tract cancers comprise tumors of the intrahepatic and extrahepatic bile ducts, including the gallbladder. Radical resection is the basis of treatment for early tumors. Ensuring bile duct drainage is a prerequisite for treatment of advanced stages. The basic palliative chemotherapy regimen is a combination of gemcitabine and cisplatin. Cisplatin can be replaced with oxaliplatin if needed, gemcitabine monotherapy is suitable for frail patients. Chemotherapy prolongs overall survival versus supportive care alone. Durvalumab in combination with gemcitabine/cisplatin chemotherapy significantly prolongs overall survival versus chemotherapy alone and is newly registered for the treatment of advanced biliary tract cancers. This immunotherapy is effective regardless of PD‑L1 expression.

Key words: biliary tract carcinoma – chemotherapy – immunotherapy – durvalumab.

Úvod

Karcinomy žlučových cest vycházejí z epitelu žlučovodů a vznikají v celém průběhu žlučového stromu. Podle anatomické lokalizace se tradičně dělí na intrahepatální nádory (10–20 % případů) a extrahepatální karcinomy, k nimž patří jako zvláštní subjednotka také karcinom žlučníku. Jde o vzácnější onemocnění s nejvyšší incidencí ve věku nad 70 let, častější u žen. V roce 2021 bylo v České republice nově diagnostikováno 735 pacientů s nádory žlučníku a extrahepatálních žlučovodů a 610 nemocných s touto diagnózou zemřelo. Intrahepatální karcinomy žlučových cest jsou ve statistikách často uváděny společně s hepatocelulárním karcinomem. Základní léčebnou metodou časných klinických stadií je radikální resekce. Přesná diagnostika a chirurgická léčba by měly probíhat na pracovištích, kde je běžně prováděna chirurgie jater. Plán léčby by měl být stanoven po projednání v multidisciplinárním týmu. Velká část pacientů přichází s pokročilým onemocněním, kdy jsou cíle léčby paliativní a prognóza délky života se pohybuje v jednotkách měsíců. Základním předpokladem pro stabilizaci klinického stavu a možnost podání protinádorové léčby je dobrá drenáž žlučových cest. Pacienty s obstrukčním ikterem je nutné konzultovat na pracovišti, které má zkušenost se všemi typy drenážních výkonů. V dalším textu se budeme zabývat možnostmi systémové protinádorové léčby pokročilých a metastatických karcinomů žlučových cest.

Zásady systémové léčby

Chemoterapie je řadu let standardem systémové léčby pokročilých karcinomů žlučových cest, proti nejlepší podpůrné léčbě prodlužuje celkové přežití (overall survival, OS). Kombinace cisplatiny s gemcitabinem je u pacientů v dobrém výkonnostním stavu PS (performance status podle Eastern Co­ope­ra­ti­ve Oncology Group, ECOG) 0–1 spojena s mediánem přežití kolem 12 měsíců a je účinnější oproti gemcitabinu v monoterapii. Cisplatinu lze nahradit oxaliplatinou, pokud si to vyžádá klinická situace. Monoterapie gemcitabinem je vhodná jako šetrná alternativa u pacientů v horším výkonnostním stavu (PS = 2) nebo jinak křehkých [1].

Klinická studie TOPAZ‑1

Zlepšení vyhlídek pacientů s tímto závažným onemocněním přináší moderní imunoterapie kombinovaná s chemoterapií. Durvalumab je monoklonální protilátka blokující ligand receptoru programované buněčné smrti 1 (PD‑L1) na povrchu nádorových buněk. V randomizované multicentrické klinické studii fáze III TOPAZ‑1 vedlo přidání durvalumabu do kombinace s chemoterapií gemcitabin/cisplatina k prodloužení OS, přežití bez progrese (progression‑free survival, PFS) i k lepší léčebné odpovědi (objective response rate, ORR) oproti chemoterapii samotné [2]. Do studie bylo randomizováno celkem 685 pacientů s neresekabilním pokročilým nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest, který zahrnoval intrahepatální i extrahepatální karcinomy včetně karcinomů žlučníku. Šlo o pacienty doposud nepředléčené nebo o nemocné s recidivou onemocnění po předchozí chirurgické léčbě. Od operace nebo skončení následné adjuvantní terapie muselo uplynout nejméně šest měsíců. Podmínkou randomizace byl dobrý klinický stav PS WHO (World Health Organization) / ECOG 0–1. Durvalumab byl podáván v dávce 1 500 mg i.v. jednou za tři týdny k obvyklému režimu gemcitabin s cisplatinou. Tato kombinace mohla být podávána až v osmi cyklech, následovalo podávání durvalumabu ve stejné dávce jednou za čtyři týdny do progrese. V kontrolním rameni byl podáván stejný režim chemoterapie s placebem. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo OS, k sekundárním cílovým ukazatelům patřily PFS, ORR, kvalita života a bezpečnostní data.

Primární cíl studie byl splněn, bylo prokázáno signifikantní prodloužení OS 12,8 měsíce vs. 11,5 měsíce (poměr rizik [HR] 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,66–0,97; p = 0,021). Dvouleté přežití dosáhlo 24,9 % vs. 10,4 %. Došlo rovněž ke zlepšení PFS – 7,2 měsíce vs. 5,7 měsíce (HR 0,75; 95% CI 0,63–0,89; p = 0,001). Důležité je, že přidání durvalumabu k chemoterapii nevedlo k výraznější toxicitě nebo horší toleranci léčby. Četnost nežádoucích příhod a nežádoucích příhod spojených s léčbou stupně 3 nebo 4 byla celkově srovnatelná mezi oběma léčebnými skupinami bez ohledu na lokalizaci primárního nádoru.

Významné je hodnocení podskupin. Zlepšení OS bylo pozorováno ve všech podskupinách podle anatomické lokalizace primárního nádoru, tedy u intra‑ i extrahepatálních karcinomů a u karcinomu žlučníku. Totéž platí pro hodnocení PFS a ORR. U primárních jaterních nádorů byly v jiných studiích pozorovány rozdíly v účinnosti systémové léčby u asijské a evropské/severoamerické populace. Ve studii TOPAZ‑1 byl přínos durvalumabu pozorován bez ohledu na zeměpisnou oblast léčených pacientů. Další analýza studie prokázala obdobnou účinnost a bezpečnost léčby u primárně neresekabilního onemocnění a u případů recidivujícího onemocnění po předchozí resekci s možnou adjuvancí [3].

Zvláštní pozornost byla věnována sledování imunitně podmíněných nežádoucích příhod. Nebyly zaznamenány žádné neobvyklé příhody, bezpečnostní profil se shodoval s již známými daty z jiných studií a také z běžné praxe při používání léku u jiných diagnóz. V rameni s durvalumabem bylo prokázáno, že pacienti, u kterých byla zaznamenána nějaká imunitně podmíněná toxicita léčby (n = 43), měli lepší OS oproti pacientům bez takovéto komplikace (n = 298) – 17,3 měsíce vs. 12,6 měsíce (HR 0,62) [4].

Na kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 byla publikována aktualizovaná data OS. Dle sledování dalších 6,5 měsíce byl přínos durvalumabu pro cílové parametry numericky ještě výraznější (OS 12,9 měsíce vs. 11,3 měsíce; HR 0,76). Toto zlepšení OS při léčbě kombinací durvalumab + gemcitabin/cisplatina bylo pozorováno ve všech sledovaných podskupinách. Dvouleté přežití bylo přibližně dvakrát vyšší při léčbě durvalumabem + gemcitabin/cisplatina než při chemoterapii samotnou kombinací gemcitabin/cisplatina (graf 1). Pro praxi je důležité, že nebyla prokázána závislost účinnosti na expresi PD‑L1 [5].

Závěr

Pozitivní výsledky klinické studie TOPAZ‑1 vedly k registraci durvalumabu pro léčbu pokročilého karcinomu žlučových cest. Podle Souhrnu údajů o přípravku je durvalumab (Imfinzi) indikován v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest [6]. Tato indikace je uvedena také v Modré knize České onkologické společnosti pro rok 2023 [7]. Na závěr je nutné zmínit vhodnost testování karcinomů žlučových cest tzv. sekvenováním nové generace (next generation sequencing, NGS) u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu. Relativně často můžeme zachytit mutace, na něž lze léčbu cílit (fúze FGFR2, mutace IDH1/IDH2, fúze NTRK, overexprese HER2, mutace BRAF^V600E, vysoká mikrosatelitová nestabilita [MSI‑H]).

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805)

Literatura

[1]   Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol 2023; 34: 127–140.
[2]   Oh D‑Y, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. N Engl J Med Evid 2022; 1; doi: 10.1056/EVIDoa2200015.
[3]   Okusaka T, Kitano M, Chen M, et al. Outcomes by disease status in patients with advanced biliary tract cancer treated with durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in the phase III TOPAZ‑1 study. ESMO Asia Congress 2022, Barcelona, Španělsko. Poster P93.
[4]   Antonuzzo L, Takahashi H, Park JO, et al. Immune‑mediated adverse event (imAE) incidence, timing and association with efficacy in the phase III TOPAZ‑1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in advanced biliary tract cancer (BTC). ESMO Congress 2022, Paříž, Francie. Poster P57.
[5]   Oh D‑Y, He AR, Qin S, et al. Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ‑1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). ESMO Congress 2022, Paříž, Francie. Poster P56.
[6]   SPC Imfinzi. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/imfinzi‑epar‑product‑information_cs.pdf
[7]   Modrá kniha ČOS 2023. Dostupné na: https://www.linkos.cz/lekar‑a‑multidisciplinarni‑tym/personalizovana‑onkologie/modra‑kniha‑cos/aktualni‑vydani‑modre‑knihy/