Emtricitabin/tenofovir – fixní kombinace

Léčivý přípravek kombinující emtricitabin a tenofovir patří do skupiny antiretrovirových léčiv používaných v terapii infekce HIV. Obě tyto látky jsou obecně známy jako nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy. Tím, že blokují činnost enzymu reverzní transkriptázy, která je nezbytnou součástí replikačního cyklu viru lidské imunodeficience (HIV), zabraňují dalšímu množení HIV. Objevitelem těchto účinných látek je český vědec prof. RNDr. Antonín Holý, DrSc., z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. Přípravek musí být podáván vždy v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivy. Není vhodný pro děti a mladistvé do 18 let a u pacientů starších 65 let nejsou dosud dostupná komplexní data. U osob HIV pozitivních, které mají v anamnéze známky renálního postižení či v minulosti prodělaly jaterní onemocnění včetně hepatitidy, je nutná pečlivá monitorace známek toxicity. Stejně jako ostatní nukleosidové analogy může kombinace emtricitabin/tenofovir vyvolat závažnou laktátovou acidózu, zvýšit hladinu cukru a plazmatických lipidů, být příčinou změněné distribuce tělesného tuku a inzulinové rezistence, může způsobit gastrointestinální dysfunkci či kožní projevy. Je proto nutné pravidelně kontrolovat laboratorní nálezy i klinický stav pacienta, aby významný přínos léčby nebyl znehodnocen závažnými nežádoucími vedlejšími účinky. Kombinací dvou účinných látek v jedné tabletě se významně zvyšuje adherence pacientů k antiretrovirové terapii, která má pro úspěch léčebného postupu prvořadý význam. Fixní kombinace emtricitabin/tenofovir je dle Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents z října 2006 doporučena jako lék první volby pro terapii dosud neléčených osob infikovaných virem HIV-1. Tato kombinace významně rozšířila stávající spektrum antiretrovirových léčivých přípravků a stala se důležitou součástí antiretrovirových terapeutických programů i v ČR.

Terapeutickou paletu antiretrovirových léčiv obohatil antiretrovirový léčivý přípravek pro systémovou aplikaci, který obsahuje dvě složky – emtricitabin a tenofovir-disoproxil fumarát, které jsou řazeny do skupiny nukleosidových/nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy [1]. Léčivý přípravek je indikován v kombinované antiretrovirové terapii k léčbě dospělých osob infikovaných virem HIV-1 [2].

Klinické zkušenosti

Důkaz přínosu fixní kombinace emtricitabin/tenofovir v antiretrovirové terapii je založen výhradně na studiích prováděných u dosud neléčených pacientů – Study GS 934: 96 week update [3].

Kombinace tohoto přípravku s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (efavirenz, nevirapin) či s některými proteázovými inhibitory (lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir) se dle současných poznatků jeví jako nejvhodnější. Naopak se nedoporučuje, aby byl přípravek součástí trojkombinace s dalším nukleosidovým inhibitorem, zvláště by neměl být kombinován s lamivudinem. U pacientů, kteří již mají zkušenosti s antiretrovirovou terapií, by mělo zahájení léčby tímto přípravkem předcházet laboratorní vyšetření na stanovení typizace a rezistence [4].

Indikace a dávkování

Terapii zahajuje stejně jako u ostatních antiretrovirových léčiv lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. V ČR indikují tuto terapii pouze lékaři příslušných regionálních AIDS center.

Doporučená dávka léčiva je jedna tableta jednou denně užívaná perorálně. Aby došlo k optimální absorpci tenofoviru, doporučuje se podávat přípravek s lehkým jídlem. U pacientů, kteří mají potíže s polykáním, je možné tabletu rozpustit ve 100 ml vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned po rozpuštění vypít.

Nejsou dostupné zatím žádné komplexní údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit eventuální úpravu dávkování u pacientů starších 65 let. Pokud se u těchto pacientů neprojevují příznaky renální insuficience, není pravděpodobně potřeba doporučenou denní dávku upravovat.

Pokud je kombinace emtricitabin/tenofovir podávána pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin, je nutné dávkovací interval upravit dle clearance kreatininu. Tenofovir i emtricitabin jsou totiž eliminovány především renální exkrecí [5]. Při clearance kreatininu 30–49 ml/min je doporučen interval 48 hod. Bezpečnost a účinnost těchto pokynů pro úpravu intervalu mezi dávkami nebyla klinicky vyhodnocena, proto je nutné u takovýchto pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a kontrolovat funkci ledvin. U pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min není indikace tohoto léčiva vhodná, odpovídající redukci dávky nelze dosáhnout léčbou pomocí kombinované tablety [6].

U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika přípravku studována, ale úprava dávkování není pravděpodobně nutná. Ve studiích bylo prokázáno, že při poruše funkce jater není třeba dávkování tenofoviru snižovat, emtricitabin je v játrech jen minimálně metabolizován a je vylučován ledvinami. Nicméně prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení léčby, nikoliv snížení dávkování.

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity a dle potřeby zahájena standardní podpůrná léčba. Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou, údaje o peritoneální dialýze chybějí.

Kontraindikace

U pacientů, kde se vyskytla hypersenzitivita na tenofovir nebo na emtricitabin, je použití fixní kombinace těchto léčiv kontraindikováno. Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla stanovena u pacientů do 18 let věku, proto nemá být kombinace emtricitabin/tenofovir podávána dětem nebo mladistvým.

Upozornění pro zařazení do léčebného programu

Přípravek nesmí být podáván souběžně s dalšími přípravky obsahujícími emtricitabin a/nebo tenofovir nebo s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin a zalcitabin.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy, proto pacienti se vzácnými dědičnými poruchami spojenými s intolerancí galaktózy, jako je Lappova laktózová deficience nebo malabsorpce glukózy-galaktózy, by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Při podání tenofoviru v iniciální terapii u dosud neléčených pacientů současně s lamivudinem a abakavirem stejně jako s didanosinem a lamivudinem v dávkovacím režimu jednou denně byla pozorována ve vysoké míře časná virologická selhání a rychlá selekce rezistentních mutant [7]. Podobná selhání byla pozorována při současném podání lamivudinu a emtricitabinu. Tyto látky jsou si strukturálně velmi podobné a farmakokinetika a farmakodynamika je rovněž obdobná, stejně jako profil vzniku rezistence. Přípravek by tedy neměl být v terapeutickém programu zařazen současně s lamivudinem ani kombinován s žádným z přípravků obsahujících lamivudin. Není vhodná ani kombinace s didanosinem. Mechanismus interakce není známý, ale je prokázáno, že při současném podání se zvyšuje plazmatická koncentrace didanosinu až o 40 %, a tím se zvyšuje pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků spojených s podáním didanosinu včetně výskytu pankreatitidy a neuropatie [8]. V případě snížení dávky didanosinu při souběžném podávání s tenofovirem bylo ale ve zvýšené míře pozorováno virologické selhání a výskyt rezistence. Proto se tato kombinace nedoporučuje zvláště u pacientů s vysokou virovou náloží a nízkým počtem CD4 lymfocytů.

Kombinace atazanavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci tenofoviru. Mechanismus interakce není rovněž zcela jasný. Pacienti, kteří jsou současně léčeni kombinací těchto proteázových inhibitorů, musí být pečlivě sledováni pro možný výskyt nežádoucích účinků spojených s podáváním kombinace emtricitabin/tenofovir.

Poruchy funkce ledvin

Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami – kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. U pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin je nutné pečlivě sledovat nejen známky toxicity, ale i zhoršení funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) a změny ve virové náloži. Poškození ledvin se může projevit i hypofosfatémií. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min není podání kombinace emtricitabin/tenofovir doporučeno [9–11].

Pacienti s HIV a koinfekcí virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých, případně i smrtelných jaterních nežádoucích reakcí.

Je proto doporučeno, aby pacienti před zahájením terapie kombinací emtricitabin/ tenofovir byli testováni na přítomnost viru hepatitidy B a C v organismu. Terapeutický program pro tyto pacienty musí být zvolen velmi obezřetně, s přihlédnutím k individuálním nálezům.

Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla zatím stanovena pro terapii chronické infekce virem hepatitidy B (HBV). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir vykazují aktivitu proti HBV, jsou-li součástí kombinované antiretrovirové terapie. Byly ale popsány závažné exacerbace hepatitidy B po ukončení léčby emtricitabinem či tenofovirem. Proto pacienti s koinfekcí HIV a hepatitidy B po ukončení léčby kombinací emtricitabin/tenofovir by měli být po několik měsíců pečlivě sledováni, a to jak po stránce klinické, tak i co se týče laboratorních nálezů [12].

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost léčby kombinací emtricitabin/tenofovir nebyla stanovena u pacientů s významnou jaterní poruchou. Vzhledem k farmakokinetice tenofoviru a emtricitabinu velmi pravděpodobně není nutná úprava dávkování. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater je vhodné při zhoršení jaterního onemocnění přerušit nebo ukončit léčbu.

Laktátová acidóza

Rozvoj laktátové acidózy či závažné hepatomegalie se steatózou včetně fatálního průběhu onemocnění byl opakovaně zaznamenán při použití nukleosidových analogů samotných nebo v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy [13, 14]. Laktátová acidóza se obvykle projevuje až po několika měsících léčby. Častější výskyt je u žen, obzvláště v těhotenství, kdy může tato nežádoucí komplikace končit smrtí. Mezi rizikovými faktory rozvoje laktátové acidózy je uváděno i dlouhodobé podávání nukleotidů, obezita či předchozí onemocnění jater. Rizikem rozvoje laktátové acidózy či závažné hepatomegalie jsou ohroženi i pacienti souběžně infikovaní hepatitidou C a léčení interferonem a a ribavirinem. Výskyt laktátové acidózy je ale popsán i u pacientů bez jakýchkoliv rizikových faktorů. Proto při léčbě kombinací emtricitabin/tenofovir stejně jako při léčbě ostatními nukleosidovými analogy je třeba pečlivě sledovat všechny klinické i laboratorní známky laktátové acidózy. Mezi časné příznaky patří benigní zažívací problémy (jako je zvracení, nechutenství, bolesti břicha), nespecifická únava, respirační příznaky (rychlé nebo hluboké dýchání) a rozvoj nespecifických neurologických příznaků (např. oslabení svalů). Laktázová acidóza může být spojena rovněž s pankreatitidou, selháním ledvin a jater. Při jakýchkoliv příznacích hyperlaktatémie, laktátové acidózy, progresivní hepatomegalie a při rychle se zvyšující hladině jaterních enzymů (která ale nemusí být vždy přítomna) je nutné léčbu kombinací emtricitabin/tenofovir ihned ukončit.

Lipodystrofie

U pacientů s onemocněním HIV je kombinovaná antiretrovirová terapie spojena často s redistribucí tělesného tuku. Znalosti mechanismu jsou neúplné, vyšší riziko lipodystrofie je spojeno s individuálními faktory, jako je např. vyšší věk, dlouhodobější antiretrovirová léčba či již existující metabolické poruchy. Tenofovir je strukturálně podobný nukleosidovým analogům, nelze tedy vyloučit riziko lipodystrofie, i když klinické údaje naznačují, že riziko redistribuce tuků je nižší než např. při podávání stavudinu či lamivudinu [15, 16].

Mutace K65R

Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, by neměli užívat tento přípravek [17].

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatémie, hyperlipazémie). Po ukončení příslušné terapie dochází většinou k úpravě ad integrum.

Syndrom imunitní reaktivace (IRIS)

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie se u HIV pozitivních pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Většinou jde o aktivaci mykobakteriálních infekcí, cytomegalovirovou retinitidu či pneumocystovou pneumonii. Jakékoliv příznaky oportunního zánětu musejí být pečlivě vyhodnoceny a zavčas zahájena příslušná terapie.

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání emtricitabinu a tenofoviru během těhotenství. I když studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, na embryonální/fetální vývoj, porod nebo na postnatální vývoj, přípravek by neměl být během těhotenství podáván.

Není známo, zda je emtricitabin nebo tenofovir vylučován do mateřského mléka. V zemích s rozvinutým zdravotnictvím matky infikované virem HIV své děti nekojí vzhledem k možnosti transmise infekce HIV mateřským mlékem na kojence.

Nežádoucí účinky

Přípravek obsahuje emtricitabin a tenofovir, a proto lze očekávat, že se při jeho podávání vyskytnou nežádoucí reakce spojené s léčbou těmito antiretrovirotiky (tab. 1). Nové typy významných nežádoucích reakcí se v klinických studiích s kombinovaným přípravkem zatím neprokázaly.

Interakce

Vzhledem k tomu, že se tenofovir i emtricitabin vylučují převážně ledvinami, současné podávání jejich fixní kombinace s léčivy, která redukují renální funkce a jsou vylučována rovněž aktivní tubulární sekrecí (jako např. cidofovir, aciklovir, ganciklovir, adefovir), vyžaduje pravidelné kontroly a zvážení nezbytnosti podávání těchto kombinací.

Zařazení do současné palety léčiv

Fixní kombinace emtricitabin/tenofovir získala licenci FDA (Food and Drug Administration) v srpnu 2004 na základě předběžných výsledků Studie 934, která byla uskutečněna v Evropě a USA [18]. V EU byl přípravek registrován v listopadu 2004 a již začátkem roku 2005 byl uveden na trh. V ČR zatím není přípravek hrazen zdravotními pojišťovnami, jeho nákup pro pacienty AIDS center je realizován z finanční dotace MZ. V doporučeních Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 – Infected Adults and Adolescents, vydaných v říjnu 2006, byl na základě dalších klinických studií [19–21] přípravek zařazen mezi léky první volby u dosud neléčených pacientů v kombinaci s efavirenzem. Záhy by měla být kombinace emtricitabin/tenofovir/efavirenz podávána jednou denně v jedné tabletě. Druhým doporučeným antiretrovirovým režimem je kombinace přípravku s proteázovými inhibitory – především s lopinavirem/ ritonavirem, event. s atazanavirem/ritonavirem, fosamprenavirem/ritonavirem, saquina- virem/ritonavirem.

Je známo, že pro úspěch léčebného postupu má prvořadý význam spolupráce pacienta při léčbě, tzv. adherence. „Léky nemohou být účinné, jestliže je lidé správně neužívají." Věta, která opakovaně zazněla na nejrůznějších terapeutických sympoziích, má svoji trvalou platnost. Pokud není možné zajistit adherenci > 95 %, hrozí reálné nebezpečí terapeutického neúspěchu především v důsledku rozvoje rezistence [22]. Proto jsou celosvětově doporučovány režimy, které jsou jednoduché, bez významné závislosti na jídle, dobře tolerované a s co nejmenším výskytem vedlejších účinků [23, 24]. Je velmi pravděpodobné, že fixní kombinace léčiv v jedné tabletě budou tato kritéria adherentní terapie dobře splňovat.

Antiretrovirová léčiva v ČR ordinuje a předepisuje pouze lékař některého z regionálních AIDS center, kde je soustředěna a zajišťována veškerá léčebně-profylaktická péče o HIV pozitivní pacienty (AIDS centrum FN Na Bulovce – Praha, AIDS centrum infekční kliniky v Plzni, AIDS centrum infekční kliniky v Brně, AIDS centrum infekční kliniky v Hradci Králové, AIDS centrum infekčního oddělení v Českých Budějovicích, AIDS centrum infekčního oddělení v Ústí nad Labem a AIDS centrum infekční kliniky v Ostravě). Ordinující lékař je plně zodpovědný za racionální přípravu terapeutického programu pro svého HIV pozitivního pacienta.

Fixní kombinace emtricitabin/tenofovir v současnosti rozšířila možnosti terapie v našich AIDS centrech. Kombinovaný přípravek je velmi vítaným léčivem, které díky své vysoké antiretrovirové účinnosti v důsledku synergického působení emtricitabinu a tenofoviru vede v kombinaci s NNRTI či PI k podstatnému snížení virémie, zlepšení imunologického profilu pacienta a tím k zásadnímu zpomalení progrese infekce HIV. Je vhodným léčivým přípravkem i pro pacienty se špatnou adherencí k léčbě. Nicméně ani kombinace emtricitabin/tenofovir není kauzálním lékem, nevyléčí infekci HIV, virus je možné i nadále přenášet především sexuálním stykem či krví na další jedince. Proto je důležité pacienty informovat a zdůrazňovat jim, že musí – i při antiretrovirové terapii – dodržovat všechna preventivní opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.

Zajímavé bude zhodnocení studií pro využití kombinace emtricitabin/tenofovir v preexpoziční profylaxi (PREP). Na základě úspěšných studií se zvířaty byly zahájeny klinické studie, kde byla podávána kombinace emtricitabin/tenofovir jako preventivní opatření proti přenosu infekce na HIV neinfikované dospělé. Rozsáhlé studie probíhají v Botswaně (1200 mužů a žen), v Peru (1400 mužů, kteří mají sexuální styky s muži) a v Thajsku (1600 uživatelů intravenózních drog). Výsledky studií by měly být dostupné koncem roku 2007. Předběžné výsledky studií s tenofovirem (300 mg/den) kontrolovaných placebem zaměřených na prevenci infekce HIV u HIV negativních žen z Ghany, Cameroonu a Nigérie ukázaly, že nežádoucí účinky preventivního podání se vyskytovaly ojediněle, zhodnocení protekce HIV bylo pro malý počet sledovaných nedostatečné [25]. Užití antiretrovirové terapie v PREP má nejen své široké použití především u diskonkordantních párů, kde významně redukuje pravděpodobnost transmise infekce HIV na HIV negativního partnera, ale má i své podstatné limitace. Zůstává nedořešena důležitá základní otázka, zda nedojde postupně k významnému rozvoji rezistence a zda potenciálně preexpoziční profylaxe se nestane potenciální inspirací pro rizikové sexuální chování [25]. Odpověď bude známa až během nejméně dvou až tří let.