Eptifibatid

Aterotrombóza je generalizované celotělové onemocnění, v jehož klinických projevech hraje klíčovou úlohu aktivace a agregace trombocytů, vznik „bílého trombu“ a ischémie příslušného povodí. Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa eliminují blokádou poslední společné cesty agregační kaskády shlukovací schopnosti více než 80 % destiček a jsou nejúčinnějšími léčivy svého druhu v běžné klinické praxi. Eptifibatid, syntetický peptid, má v rámci této skupiny nejvyváženější vlastnosti – rychlý, setrvalý a reverzibilní účinek a také rychlé a jednoduché použití – bez nutnosti ředění či filtrace. Výsledky studií ESPRIT a PURSUIT prokázaly, že eptifibatid může být jako jediný inhibitor receptorů GP IIb/IIIa podáván všem pacientům s akutním koronárním syndromem bez elevací segmentu ST s vysokým rizikem ještě před indikací k perkutánní koronární intervenci.

Úvod

Aterotrombóza je generalizovaný proces postihující velké a střední arterie v lidském organismu. Klinicky se projevuje jako ischémie srdeční (akutní koronární syndrom – AKS), mozková (cévní mozková příhoda) či jiná cévní příhoda včetně úmrtí. Aterotrombóza je charakterizována postupnou erozí nebo náhlou rupturou aterosklerotického plátu vedoucí ke známé kaskádě dějů – adheze, aktivace a agregace destiček, vznik „bílého" destičkového trombu, embolizace „úlomků" trombu, okluze a spasmus mikrocirkulace, nekróza myokardu (obr. 1) [1].

Parciálně okludující „bílý" destičkový trombus se vlivem narůstající fibrinové sítě a záchytu erytrocytů mění v totálně okludující červený trombus (obr. 2) [1].

Neokludující „bílý" trombus je spojován s akutním koronárním syndromem bez elevací segmentu ST (NSTE ACS), kdežto okludující „červený" trombus je spojován s akutním koronárním syndromem s elevací segmentu ST (STE ACS). Z obou forem ACS má NSTE vyšší prevalenci (51–63 % v. 30–42 %) [2] a horší šestiměsíční prognózu (graf 1) [3].

Zcela zásadní úlohu v aterotrombotické kaskádě má proces aktivace trombocytů. Dnes je známo více než 70 agonistů schopných aktivovat trombocyty. Výsledkem je změna povrchových receptorů IIb/IIIa z neaktivní formy do aktivní. Aktivní forma destičkových receptorů IIb/IIIa je schopna spojovat pomocí fibrinogenu destičky mezi sebou a vytvářet trombus. Antiagregancia jsou léčiva, která brání aktivaci nebo agregaci destiček. V běžné klinické praxi jsou v současné době používány 3 skupiny látek (tab. 1), jejichž účinnost se značně liší jak v testech uskutečňovaných in vitro [3], tak v klinických studiích [4, 5] (graf 2).

Příčina rozdílné efektivity těchto skupin spočívá v rozdílném mechanismu účinku. Jestliže blokátory cyklooxygenázy a thienopyridiny působí pouze na jednu jedinou ze 70 cest aktivujících trombocyt, inhibitory receptorů IIb/IIIa blokují poslední společnou cestu celé aktivační kaskády vedoucí ke shlukování destiček (obr. 3).

Blokace spočívá v kompetitivním obsazení destičkového receptoru IIb/IIIa, který již není schopen navázat fibrinogen, a tudíž ani se spojit (agregovat) s jinými trombocyty (obr. 4) [6].

Blokátory receptorů IIb/IIIa jsou považovány za nejúčinnější antiagregační léky. V rutinní klinické praxi jsou používány tři skupiny inhibitorů receptorů IIb/IIIa (tab. 2).

Farmakodynamika a farmakokinetika

Eptifibatid je syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin a jedno reziduum merkaptopropionylu (desaminocysteinylu). Jedná se o inhibitor agregace trombocytů patřící do skupiny RGD (arginin-glycin-aspartát)-mimetik. Eptifibatid je vysoce specifický reverzibilní antagonista glykoproteinových receptorů (GP) IIb/IIIa. Vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na GP IIb/IIIa. Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci. Účinek eptifibatidu byl zaznamenán již 5 minut po intravenózním podání bolusové dávky 180 mg/kg, následnou kontinuální infuzí v dávce 2,0 mg/kg/min bylo při fyziologických koncentracích kalcia dosaženo vyšší než osmdesátiprocentní inhibice agregace trombocytů ex vivo. Inhibice agregace trombocytů je rychle reverzibilní; k návratu destičkových funkcí dochází již za 4 hodiny po přerušení infuze (graf 3) [7].

Eptifibatid vykazuje lineární na dávce proporcionálně závislou farmakokinetiku při bolusových dávkách v rozmezí 90–250 mg/kg a 0,5–3 mg/kg/min při intravenózní infuzi. Infuze podávaná po bolusové dávce rychlostí 2,0 mg/kg/min navodí časný vzestup plazmatické koncentrace následovaný malým poklesem a dosažením ustáleného stavu během 4–6 hodin. Tento pokles lze eliminovat podáním druhé bolusové dávky (180 mg/kg) za 10 minut po podání první bolusové dávky. Vazebnost na plazmatické bílkoviny je přibližně 25 %. Distribuční objem u pacientů s perkutánní koronární intervencí je 0,2 l/kg. Celková tělesná clearance hodnocená u stejné populace byla 1,2 ml/min/kg. U zdravých dobrovolníků asi 50 % celkové tělesné clearance představuje renální clearance. Poločas eliminace je 2,7 hodin. U pacientů s mírným nebo těžkým renálním poškozením je celková tělesná clearance snížena cca o 50 % v porovnání se zdravými dobrovolníky, stejně tak u starších pacientů s koronárním onemocněním v porovnání s mladšími pacienty.

Indikace a kontraindikace

V USA je eptifibatid indikován pacientům s NSTE ACS a pro pacienty s prodělanou perkutánní koronární intervencí (PCI). V Evropě je eptifibatid podáván jako prevence časného IM u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo IM bez elevací úseku ST s poslední epizodou bolesti na hrudi během 24 hodin a se změnami na EKG a/nebo zvýšenými hladinami srdečních enzymů. Dále je terapie eptifibatidem doporučena u pacientů s vysokým rizikem rozvoje IM během prvních 3–4 dnů po nástupu akutních anginózních symptomů včetně těch, u kterých bude pravděpodobně provedena perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA).

Mezi hlavní kontraindikace patří abnormální krvácení během předchozích 30 dnů nebo krvácivá diatéza v anamnéze, konkomitantní nebo plánované podávání parenterálních inhibitorů IIb/IIIa, závažná operace během předchozích 6 týdnů, závislost na renální dialýze, cévní mozková příhoda během předchozích 30 dnů, hemoragická mozková příhoda v anamnéze, hypertenze (těžká, nekontrolovaná: systolický tlak vyšší než 200 mm Hg, diastolický tlak přesahující 110 mm Hg), trombocytopenie a klinicky významné poškození jater.

Dávkování

Dospělým pacientům s NSTE ACS a normálními renálními funkcemi je podávána iniciální i.v. bolusová dávka 180 mg/kg (podaná co nejdříve), následuje kontinuální infuze (až 72 hodin) 2,0 mg/kg/min po dobu hospitalizace nebo do zahájení operačního výkonu na koronárních tepnách. Pokud je v průběhu podávání epifibatidu prováděna PCI, podávání infuze se nepřerušuje, ale pokračuje dalších 18–24 hodin po ukončení PCI. Maximální délka terapie je 96 hodin. Pacientům po PCI podáváme i.v. bolusovou dávku 180 mg/kg okamžitě před začátkem PCI, následuje kontinuální infuze (2,0 mg/kg/min) a druhá bolusová dávka 180 mg/kg 10 minut po první bolusové dávce. U pacientů s renální dysfunkcí s NSTE ACS a/nebo po PCI se jedná o kontinuální infuzi 1,0 mg/kg/min.

Nežádoucí účinky a interakce

V rámci klinických studií se vyskytovalo nejčastěji krvácení (3–12 %) lokalizované hlavně v místě vstupu femorální arterie, častěji v porovnání s placebem se vyskytovalo orofaryngeální, genitourinární, gastrointestinální, retroperitoneální krvácení a hypotenze (7 % v. 6 %).

Z vážných nežádoucích účinků bylo pozorováno velké krvácení (až 11 % v. 9 % placebo), intracerebrální hemoragie a vážná trombocytopenie (pozorována zřídka).

Nebylo prokázáno zvýšení rizika krvácení při současném podání eptifibatidu s warfarinem a dipyridamolem. U pacientů léčených eptifibatidem, u nichž byl protrombinový čas (PT) > 14,5 sekund a kteří byli současně léčeni warfarinem, nebylo zaznamenáno vyšší riziko krvácivých komplikací.

Klinické zkušenosti

Bylo provedeno několik klinických studií s eptifibatidem, avšak z pohledu přínosu pro klinickou praxi jsou klíčové nepochybně dvě z nich – PURSUIT a ESPRIT.

Studie PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) [8] zkoumala účinnost eptifibatidu u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevací úseku ST. Randomizováno bylo 10 948 nemocných, všichni byli léčeni kyselinou acetylsalicylovou a heparinem, části nemocných byl podáván eptifibatid, druhé části placebo. Eptifibatid výrazně snížil riziko úmrtí či (re)infarktu u pacientů, kteří podstoupili časnou revaskularizaci (do 72 hodin) – z 16,8 % na 11,8 % (PCI skupina), resp. z 33,5 % na 18,4 % (AKB skupina). U pacientů, kteří nepodstoupili revaskularizaci, byl tento efekt méně výrazný – riziko úmrtí pokleslo z 16,6 % na 14,5 %. Efektivita eptifibatidu vykazovala časovou závislost – byla-li léčba zahájena do 6 hodin od začátku symptomů, bylo pozorováno dvojnásobně vyšší snížení rizika úmrtí či (re)infarktu než u pacientů, kde eptifibatid byl podán po 12 a více hodinách od klinické manifestace.

Studie ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy) [9] se zaměřila na běžnou populaci pacientů (n = 2064), kteří podstoupili PCI s implantací stentu (tedy méně riziková skupina nemocných). Všichni byli zaléčeni heparinem, kyselinou acetylsalicylovou a thienopyridiny; polovině z nich byl do medikace přidán eptifibatid, druhé polovině placebo. Nemocní, kteří dostávali účinnou látku, měli nižší riziko úmrtí či infarktu (10,2 % v. 6,3 % ve 30. dnu léčby) a tento příznivý efekt přetrvával nejméně po dobu 1 roku.

Výskyt nezávažných i závažných krvácivých příhod byl v obou studiích lehce zvýšen ve skupině eptifibatidu.

Přesvědčivé výsledky obou studií vedly k zařazení eptifibatidu do Doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) [10] (obr. 5).

V roce 2005 jsme na našem pracovišti použili eptifibatid u 137 nemocných. Všichni nemocní podstoupili PCI, indikací k podání byl zejména akutní koronární syndrom (78 %), ostatní indikace (nejčastěji elektivní riziková PCI) tvořily 22 %. Avšak vezmeme-li v úvahu všechny pacienty s ACS, kteří byli intervenčně léčeni na našem pracovišti, pak pouze u 16 % z nich byl použit inhibitor receptorů IIb/IIIa. Profylaktické podání jsme volili u 74 % nemocných, „bail out" indikace byla použita u 26 % pacientů. U 1 (0,7 %) nemocného jsme zaznamenali krvácení v místě vpichu, které si vyžádalo substituci krevními deriváty.

Závěr

Eptifibatid působí na klíčovém místě agregační kaskády, docílí blokace více než 80 % trombocytů, brání vzniku trombů a zároveň rozpouští tromby již vzniklé. Jeho efekt je okamžitý, setrvalý a reverzibilní. Rychlé a jednoduché použití eptifibatidu, tj. žádné ředění, filtrace či změna dávkování, minimum interakcí spolu s prokázanou účinností mu zajistily široké uplatnění v rámci Doporučení ESC u pacientů s akutními koronárními syndromy. Výše uvedené vlastnosti eptifibatidu a také relativně příznivá ekonomická stránka léčby z něj činí nejužívanější léčivo z dané skupiny na českém trhu [11].

Běžná klinická praxe, co se týče použití inhibitorů receptorů IIb/IIIa v podmínkách ČR, je jiná než doporučené postupy ESC nebo data z registrů USA. V ČR je eptifibatid (stejně jako jiné inhibitory receptorů IIb/IIIa) používán zejména jako adjuvantní léčivo při „rizikové" PCI (nejčastěji u nemocných s ACS a např. s přítomností trombu, resp. sníženého TIMI flow při diagnostické koronarografii, PCI poslední patentní tepny, PCI kmene, PCI komplexní léze u difuzního postižení tepen apod.). I když původní impuls k této „zlaté střední české cestě" byl zejména ekonomický, zdá se, že tento přístup, který prakticky zcela opomíjí indikaci k podání u rutinní PCI (výsledky studie ESPRIT), má s ohledem na potenciální krvácivé komplikace také z medicínského hlediska své opodstatnění.