Ertugliflozin

Souhrn:
Edelsberger T. Ertugliflozin. Remedia 2020; 30: 82–85.
Článek přináší souhrn farmakologických vlastností molekuly a přehled aktuálně dostupných publikovaných dat o účinnosti a bezpečnostním profilu ertugliflozinu z rozsáhlého programu klinických studií VERTIS (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety study group).


Summary:
Edelsberger T. Ertugliflozin. Remedia 2020; 30: 82–85.
Ertugliflozin is the most recent representative of the group of sodium glucose transporter type 2 (SGLT2) inhibitors, i.e., gliflozins. The article reviews pharmacological molecular characteristics and currently available published data regarding efficacy and safety profile of ertugliflozin from VERTIS, a large program of clinical studies (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety study group).

Key words: SGLT2 inhibitors, oral antidiabetics, gliflozins, type 2 diabetes mellitus

Ertugliflozin (obr. 1), přípravek ze skupiny inhibitorů transportéru pro glukózu a sodík v ledvinách SGLT2 (glifloziny), je dle aktuálních doporučení indikován u pacientů s diabetem 2. typu jako monoterapie nebo v kombinaci s metforminem nebo s jinými antidiabetiky. Je k dispozici samostatně v denní dávce 5 mg nebo 15 mg (Steglatro), ve fixní kombinaci se sitagliptinem (Stegujan) nebo s metforminem (Segluromet).

Farmakokinetika

Obdobně jako ostatní inhibitory SGLT2 blokuje ertugliflozin zpětný transport glukózy z glomerulárního filtrátu přes membránu epiteliálních buněk, což má za následek zvýšené vylučování glukózy močí. Ertugliflozin v denní dávce 5 mg nebo 15 mg vede u pacientů s diabetem 2. typu k téměř maximální exkreci glukózy do moči, přičemž dochází k 87%, respektive 96% inhibici reabsorpce.

Po jedné perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické koncentrace (medián tmax) ertugliflozinu dosáhne za jednu hodinu po podání dávky. Maximální plazmatická koncentrace (cmax) a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) ertugliflozinu se po jednorázových dávkách v rozpětí od 0,5 do 300 mg a po opakovaných dávkách od 1 do 100 mg zvyšují závisle na dávce. Absolutní perorální biologická dostupnost ertugliflozinu po podání dávky 15 mg je přibližně 100 %. Pozorovaný vliv potravy na farmakokinetiku ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky relevantní a ertugliflozin lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Primárním mechanismem eliminace ertugliflozinu z organismu je metabolizace. Hlavní metabolickou cestou je O‑glukuronidace zprostředkovaná UDP‑glukuronosyltransferázami UGT1A9 a UGT2B7. Střední hodnota eliminačního poločasu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s normální funkcí ledvin byla na základě populační farmakokinetické analýzy odhadnuta na 17 hodin. Po perorálním podání roztoku 14C‑ertugliflozinu zdravým subjektům bylo přibližně 41 % radioaktivity související s léčivem eliminováno do stolice a 50 % do moči. Pouze 1,5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněný ertugliflozin do moči a 34 % jako nezměněný ertugliflozin do stolice, což je pravděpodobně důsledkem vylučování glukuronidových metabolitů do žluči a následné hydrolýzy na mateřskou látku [1].

Vzhledem k tomu, že je ertugliflozin k dispozici ve fixní kombinaci s metforminem a se sitagliptinem, byla provedena studie k posouzení vzájemných interakcí těchto léčiv podávaných současně. Celkem 12 zdravých dospělých jedinců dostávalo 15 mg ertugliflozinu, 100 mg sitagliptinu a ertu­gli­flozin v kombinaci se sitagliptinem. Dle výsledků hodnocení nemělo současné podávání ertugliflozinu a sitagliptinu žádný účinek na vstřebávání ertugliflozinu. Podobně ani ertugliflozin neovlivnil plazmatické koncentrace sitagliptinu. Analogické výsledky byly získány při podávání s metforminem. Absence farmakokinetické interakce ukazuje, že ertugliflozin lze podávat současně se sitagliptinem i s metforminem bez úpravy dávky [2].

Co se týče selektivity vůči subtypům přenašeče SGLT, řadí se ertugliflozin mezi empagliflozin a dapagliflozin s vysokou mírou selektivity vůči SGLT2 (viz tab. 1) [3].

Účinnost ertugliflozinu v klinickém hodnocení

Účinnost a bezpečnost nového zástupce skupiny inhibitorů SGLT2 ertugliflozinu byla sledována v programu klinických studií VERTIS (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety study group), obrázek 2, většina výsledků již byla publikována.

Jednalo se vesměs o multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivním komparátorem kontrolované klinické studie fáze III, kterých se účastnilo celkem 4 863 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně studie se středně závažnou poruchou funkce ledvin (468 pacientů). Do tohoto počtu není zahrnuta dosud nepublikovaná studie VERTIS‑CV, které se účastní více než 8 000 pacientů. Distribuce podle ras představovala: 76,8 % – běloši, 13,3 % – Asiaté, 5,0 % – černoši, 4,8 % – ostatní. Hispánští nebo latinskoameričtí pacienti tvořili 24,2 % populace. Průměrný věk pacientů byl 57,8 roku (rozmezí 21−87 let), přičemž 25,8 % pacientů bylo ve věku 65 let a více a 4,5 % ve věku 75 let a více. Ertugliflozin byl hodnocen v monoterapii a v kombinaci s metforminem a/nebo s inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4) sitagliptinem. Ertugliflozin byl rovněž hodnocen u pacientů trpících diabetes mellitus 2. typu se středně závažnou poruchou funkce ledvin v kombinaci se současnými způsoby léčby diabetu, včetně léčby inzulinem a glimepiridem [4−14].

Glykovaný hemoglobin

Ve všech publikovaných studiích programu VERTIS vedlo podávání ertugliflozinu v dávce 5 mg nebo 15 mg ke statisticky významnému (p < 0,001) poklesu hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c), přičemž nejvýraznější efekt byl doložen u fixní kombinace ertugliflozinu se sitagliptinem (viz graf 1).

Glykemie nalačno

Užívání ertugliflozinu vedlo rovněž ke statisticky významnému snížení glykemie nalačno (FPG). Ertugliflozin v dávce 5 mg a 15 mg podávaný oproti placebu přinesl korigované snížení FPG o 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, o 1,48 a 2,12 mmol/l jako přídatná terapie k metforminu (graf 2) a o 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná terapie k metforminu a sitagliptinu. Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla opět k ještě výraznějšímu snížení FPG v porovnání se sitagliptinem nebo ertugliflozinem v monoterapii nebo v porovnání s placebem (ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 2,16 mmol/l, resp. 2,56 mmol/l).

Postprandiální glykemie

Ve studii VERTIS MONO vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným snížením glykemie za dvě hodiny po příjmu potravy o 3,83 a 3,74 mmol/l proti placebu.

Krevní tlak

Ve třech ze studií programu VERTIS snižoval ertugliflozin systolický krevní tlak v rozmezí od 2,9 do 3,7 mm Hg při dávce 5 mg a od 1,7 do 4,5 mm Hg při dávce 15 mg. Ve studii VERTIS SU bylo zaznamenáno snížení systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu o 2,2 mm Hg při podávání ertugliflozinu v dávce 5 mg a 3,8 mm Hg při podávání dávky 15 mg ertugliflozinu, zatímco u subjektů léčených glimepiridem došlo ke zvýšení výchozího systolického tlaku o 1 mm Hg.

Tělesná hmotnost

Efekt podávání ertugliflozinu na snížení tělesné hmotnosti v klinickém programu VERTIS ukazuje graf 3.

Pacienti s diabetickým onemocněním ledvin

Do studie VERTIS RENAL byli zařazeni pacienti s diabetickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD) ve stadiu 3 (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 0,5 až < 1 ml/s), kteří byli randomizováni k podávání ertu­gli­flo­zi­nu v dávce 5 mg, 15 mg nebo placeba jednou denně. Pacien­ti léčení metforminem podstoupili před randomizací tzv. wash out periodu v délce 10 týdnů. V týdnu 26 bylo pozorováno snížení hodnot HbA1c oproti výchozím hodnotám o 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % pro placebo, ertugliflozin 5 mg, respektive pro dávku 15 mg. Nepovolené užívání metforminu však bylo identifikováno až u 17 % pacientů a mělo tak dopad na hodnocení primárního cílového ukazatele. Ve 26. týdnu bylo při podávání ertugliflozinu oproti placebu pozorováno větší snížení tělesné hmotnosti, pokles glykemie nalačno a systolického krevního tlaku ve srovnání s výchozím stavem.

Kardiovaskulární bezpečnost

Primárním cílem dosud nepublikované kardiovaskulární (KV) bezpečnostní studie s ertugliflozinem VERTIS CV je prokázat non‑inferioritu léčby ertugliflozinem proti placebu ve výskytu závažných KV příhod (úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mozková příhoda). Sekundárním cílem je prokázat oproti placebu jeho superioritu z hlediska výskytu KV úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo progrese diabetického onemocnění ledvin.

Do studie bylo randomizováno celkem 8 246 pacientů. Průměrný věk zařazených osob byl 64,4 roku, průměrná délka trvání diabetu 12,9 roku a hodnota HbA1c při vstupu do studie činila průměrně 8,3 % (DCCT). Při vstupu bylo aterosklerotické postižení srdce, cerebrovaskulární onemocnění a periferní arteriální onemocnění přítomno u 76,3 %, 23,1 % resp. 18,8 % pacientů. Manifestní srdeční selhání bylo dokumentováno u 23,1 % a CKD 3. stupně u 21,6 % pacientů [15].

Nežádoucí účinky

Klinické studie prokázaly, že bezpečnostní profil ertugliflozinu je podobný jako u ostatních molekul této lékové skupiny. Mezi nežádoucími účinky byly zaznamenány zvýšený výskyt genitálních mykotických infekcí, infekce močových cest, hypotenze při poškození ledvin a euglykemická ketoacidóza.

Ertugliflozin zvyšuje výskyt genitálních mykotických infekcí. Ve studiích VERTIS MET a VERTIS MONO byl jejich výskyt (genitální kandidóza, vaginální infekce, vulvitida, vulvovaginální kandidóza atd.) zaznamenán u 4,4 % žen z placebové skupiny, u 13,6 % žen léčených 5 mg ertugliflozinu a u 14,3 % žen užívajících 15 mg ertugliflozinu. U mužů se genitální mykotické infekce (balanitis, balanopostitis, genitální infekce atd.) ve stejných studiích objevily v 0,6 %, resp. v 3,2 % a 5,5 %.

Výskyt infekcí močových cest byl ve všech léčených skupinách v průběhu klinických hodnocení VERTIS MET a VERTIS MONO obecně podobný. Zajímavé je zjištění, že v prodloužené studii VERTIS MONO byl výskyt infekcí močových cest významně vyšší ve skupině s placebem/metforminem ve srovnání se skupinou, která dostávala 15 mg ertugliflozinu (13,7 % vs. 6,6 %; p = 0,039). Obecně platí, že pacienti s diabetem mají významně vyšší riziko výskytu infekce močových cest ve srovnání s nediabetickou populací. Mezi diabetické pacienty ohrožené obzvláště vysokým rizikem infekce močových cest patří nemocní se špatnou glykemickou kontrolou (HbA1c > 8,5 %), ve vyšším věku, ženy a osoby s anamnézou močových infekcí v předchozích dvou letech.

Závěr

Ertugliflozin představuje další účinný inhibitor SGLT2 pro léčbu pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Stejně jako u jiných gliflozinů je jeho působení prokazatelně nezávislé na inzulinu a účinné při snižování hodnot HbA1c, krevního tlaku a tělesné hmotnosti, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s dalšími antidiabetiky. Diabetes mellitus 2. typu je značně heterogenní onemocnění, a tak se může individuální reakce na léčbu ertugliflozinem mezi jednotlivci samozřejmě lišit. Pro maximalizaci přínosů a minimalizaci nežádoucích účinků může být proto v budoucnu důležitá identifikace farmakogenetických biomarkerů sloužících pro predikci terapeutické odpovědi u konkrétního pacienta.

Jelikož není k dispozici dostatek validních studií přímo srovnávajících jednotlivé glifloziny, volba konkrétního léku se tak musí kromě intuice opírat především o souhrn publikovaných dat včetně KV studií. Zajímavá metaanalýza McNeil­lové [16] sice prokázala, že ertugliflozin v dávce 15 mg byl v monoterapii a v kombinaci s metforminem o něco účinnější v redukci hodnot HbA1c než podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg nebo empagliflozinu v dávce 25 mg denně, nejde však o přímé (head‑to‑head) srovnání.

V roce 2020 by měla být publikována i data ze studie VERTIS CV, která bude klíčovou z hlediska dalšího osudu ertugliflozinu. Doufejme, že prokáže přinejmenším neutrální efekt na výskyt KV příhod a redukci výskytu srdečního selhání, což jsou parametry, které od gliflozinů v současné době očekáváme.

Hlavní předností ertugliflozinu je v tuto chvíli z mého pohledu především možnost použití v kombinované terapii se sitagliptinem. Využití této léčby v počátcích onemocnění diabetem, ať už v kombinaci s metforminem, nebo bez něj, se jeví optikou odlišných farmakodynamických účinků jednotlivých molekul jako slibné z hlediska zpomalení progrese diabetu, a to při minimu nežádoucích účinků a v perorální lékové formě, a tudíž s předpokladem dobré adherence k léčbě ze strany pacienta.