Etorikoxib

Nesteroidní antirevmatika jsou ve světě jedněmi z nejčastěji užívaných léků. Jejich podávání je však spojeno s poměrně vysokým výskytem nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu. Koxiby byly vyvinuty jako alternativa podávání konvenčních nesteroidních antirevmatik, aby se snížilo riziko vzniku gastrointestinálních komplikací. Etorikoxib je koxib druhé generace s vysokým stupněm selektivity. V klinických studiích byla prokázána účinnost podávání etorikoxibu v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy, akutní dny, akutní bolesti, chronické bolesti dolních zad a ankylozující spondylitidy. V dalších studiích byla ověřena i účinnost a bezpečnost podávání etorikoxibu v léčbě artropatie u pacientů s hemofilií i se zánětlivými střevními onemocněními. V souvislosti s koxiby je v posledních letech diskutována otázka kardiovaskulární bezpečnosti jejich podávání. Přestože dlouho očekávané výsledky programu MEDAL neprokázaly zvýšené kardiovaskulární riziko podávání etorikoxibu v porovnání s diklofenakem, americká léková agentura (FDA) neschválila užívání etorikoxibu v USA. Naproti tomu Evropská komise (na doporučení Evropské lékové agentury, EMEA) již dříve povolila podávání etorikoxibu v následujících indikacích: symptomatická léčba projevů při osteoartróze, revmatoidní artritidě a akutní dnavé artritidě. Z dalších indikací lze etorikoxib podávat pro akutní bolest provázející zubní operace a dále pro bolesti při dysmenoreji. Podávání etorikoxibu je kontraindikováno u pacientů s kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním, s onemocněním periferních tepen a se špatně korigovanou hypertenzí.

Úvod

Nesteroidní antirevmatika patří obecně mezi nejčastěji užívaná léčiva; podle některých observačních studií je užívá až 70 % populace alespoň jedenkrát týdně [1]. V revmatologii mají nesteroidní antirevmatika široké uplatnění, neboť jejich podávání je indikováno nejen k léčbě bolestivých stavů, ale i k tlumení zánětlivých projevů, jako je otok a ztuhlost. Osteoartróza (OA) – nejčastější kloubní onemocnění – je charakterizována zánikem kloubní chrupavky, která tvoří plochu dotyku mezi kostmi kloubu, bez přítomnosti zánětu. Postihuje až 50 % populace starší než 60 let. Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje celosvětově asi 1 % obyvatelstva, a to napříč všemi vě-kovými skupinami. Dna je klinický syndrom, který představuje zánětlivou reakci organismu na přítomnost krystalů natriumurátu. Muži trpí dnou 2–7krát častěji než ženy, jen výjimečně se vyskytuje u dětí a u žen před menopauzou. Nejčastější výskyt je v 5. dekádě života u mužů a v 7. dekádě u žen.

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) neboli koxiby byly vyvinuty jako alternativa podávání konvenčních neselektivních nesteroidních antirevmatik (NSA) za účelem snížení rizika vzniku gastrointestinálních (GI) komplikací. Léčba tradičními NSA je totiž provázena 3krát vyšším rizikem výskytu vážných GI příhod (krvácení, perforace, obstrukce) v porovnání s jedinci, kteří NSA neužívají [2]; NSA tak představují skupinu léčiv, která je nejčastější příčinou hlášených nežádoucích účinků. Cílem vývoje koxibů bylo vytvořit taková NSA, která by blokovala tvorbu prozánětlivých prostaglandinů vznikajících působením cyklooxygenázy-2, zatímco tvorba prostaglandinů tvořených pomocí cyklooxygenázy-1 (především prostaglandiny v oblasti žaludeční sliznice) by zůstala zachována. Etorikoxib (léčivý přípravek má název Arcoxia) představuje koxib druhé generace s vysokým stupněm selektivity (tab. 1) [3].

Mechanismus účinku

Selektivní COX-2 inhibitory byly vyvinuty v souladu s hypotézou, že zůstane zachován analgetický a protizánětlivý efekt srovnatelný s neselektivními NSA, při významné redukci poškození žaludeční sliznice.

Etorikoxib, 5-chloro-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)pyridin (obr. 1), redukuje v plné lidské krvi aktivitu destičkové cyklooxygenázy-1 a monocytární cyklooxygenázy-2 s hodnotami IC₅₀ 162 Î 12 a 0,47 Î 0,06 mM (poměr IC₅₀ COX-1/COX-2 je roven 344 Î 48) [4]. Bylo prokázáno, že na rozdíl od neselektivních NSA etorikoxib při pětidenním podávání v dávce 120 mg nemá vliv na syntézu prostaglandinů v žaludeční sliznici, která byla získána biopsií [5].

Farmakokinetika

Po aplikaci dávky 30–240 mg je dosaženo maximální plazmatické koncentrace (c_max) za 1 hodinu, hodnota c_max je proporcionálně závislá na podané dávce [6]. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo za 7 dnů podávání jedné dávky denně. V cirkulaci je etorikoxib z 92 % vázán na plazmatické bílkoviny, distribuční objem je 120 litrů. Etorikoxib je biotransformován jaterním cytochromem P-450, močí se pak vylučuje 70 % metabolitů. Biologický poločas eliminace etorikoxibu se pohybuje okolo 22 hodin (tab. 2).

Lékové interakce

Farmakodynamické interakce

Etorikoxib v dávce 120 mg přidaný k war- farinu prodlužoval protrombinový čas vyjádřený jako INR o 13 %. Společně s inhibitory ACE, sartany, diuretiky může etorikoxib způsobit zhoršení renálních funkcí, a tak snižovat antihypertenzní účinek těchto látek. Kromě toho může nepříznivě ovlivňovat nefrotoxický efekt cyklosporinu. Etorikoxib při několikadenním podávání 150 mg denně neovlivňuje agregaci destiček a nemá vliv na krvácivost, nebyla prokázána ani jeho interference se současně podávanou kyselinou acetylsalicylovou [5–7].

Farmakokinetické interakce

Podávání etorikoxibu neovlivňuje farmakokinetiku prednisonu, ketokonazolu ani antacid a tyto látky neovlivňují farmakokinetiku etorikoxibu. Etorikoxib může ovlivňovat farmakokinetiku perorálních kontraceptiv, digoxinu, methotrexátu, perorálních antikoagulancií nebo lithia [6, 7].

Klinické studie – účinnost léčby

Účinnost etorikoxibu byla hodnocena v randomizovaných klinických studiích v šesti indikacích: osteoartróza, revmatoid-ní artritida, akutní dnavá artritida, akutní bolest (postoperační bolest zubů, dysmenorea), bolest dolní části zad, ankylozující spondylitida. Z výsledků klinických studií také vyplývá znění terapeutických indikací etorikoxibu v registrační dokumentaci (SPC): „Ke zmírnění příznaků osteoartrózy, revmatoidní artritidy a bolesti a příznaků zánětu spojeného s akutní dnavou artritidou."

Osteoartróza

Etorikoxib v dávce 5, 10, 30, 60 a 90 mg jednou denně měl v 6týdenní studii vyšší účinek v úlevě od bolesti u pacientů s gonartrózou (artrózou kolena) v porovnání s placebem, maximální účinek byl patrný při podávání 60 mg jedenkrát denně. V 8týdenní pokračující studii měli pacienti dostávající 30, 60 nebo 90 mg etorikoxibu denně účinek srovnatelný s účinkem diklofenaku v dávce 150 mg denně [8]. Také v dalších studiích u pacientů s OA kyčle nebo kolena byla účinnost etorikoxibu 60 mg denně srovnatelná s referenčním NSA, ve studiích kontrolovaných placebem byl etorikoxib významně účinnější než placebo [9–12]. Nebylo prokázáno, že by při léčbě osteoartrózy měla dávka 90 mg etorikoxibu vyšší účinnost, doporučovaná dávka pro tuto indikaci je tedy 60 mg etorikoxibu.

 Revmatoidní artritida

Ve dvou klinických studiích u RA byla prokázána vyšší účinnost etorikoxibu v dávce 90 mg denně v porovnání s placebem, přičemž v jedné studii byla zjištěna účinnost srovnatelná [13] a v jedné studii dokonce vyšší [14] v porovnání s naproxenem aplikovaným v dávce 500 mg 2krát denně. Doporučovaná dávka pro RA je tedy 90 mg denně.

Akutní dna

Dvě randomizované klinické studie prokázaly účinnost 120 mg etorikoxibu jednou denně v léčbě akutní dnavé atritidy srovnatelnou s indometacinem podávaným 3krát denně v dávce 50 mg [15, 16]. V obou studiích byl zaznamenán podstatně nižší výskyt nežádoucích účinků včetně závratí, bolestí hlavy, hypertenze a účinků na horní gastrointestinální trakt u pacientů léčených etorikoxibem. Pro akutní dnu je tak doporučovaná dávka 120 mg denně.

Bolest dolní části zad

Účinek etorikoxibu v léčbě bolesti dolní části zad byl ověřen ve 3 klinických studiích [17–19], a to při podávání 60 mg nebo 90 mg denně, kdy etorikoxib měl vyšší účinek v obou dávkách v porovnání s placebem. Při dávce 90 mg však měli pacienti signifikantně vyšší výskyt nežádoucích účinků v porovnání s placebem, zatímco 60 mg etorikoxibu tento výskyt nežádoucích účinků signifikantně nezvyšovalo. V další studii byla zjištěna účinnost etorikoxibu 60 mg srovnatelná se 150 mg diklofenaku denně při 4týdenním podávání [20].

Ankylozující spondylitida

V jedné klinické studii bylo ověřeno, že etorikoxib v dávce 90 a 120 mg prokazuje vyšší účinek v porovnání s placebem při 6týdenním podávání a současně prokazuje větší efekt v porovnání s naproxenem 1000 mg denně při podávání po dobu jednoho roku [21]. Etorikoxib byl při léčbě ankylozující spondylitidy dobře tolerován, nebyl zjištěn vyšší výskyt nežádoucích účinků v porovnání s naproxenem.

Akutní bolest

Několik studií ověřovalo účinek etorikoxibu v léčbě akutní bolesti, všechny potvrdily vliv jeho podávání při léčbě bolesti po operaci. Studie ověřující účinnost po extrakci zubů [22, 23], po provedení endoprotézy kyčle nebo kolena [24], po provedení artroskopické akromioplastiky [25] a po laparoskopické cholecystektomii [26] prokázaly účinek etorikoxibu v léčbě pooperační bolesti a současně jeho významný opioidy-šetřící efekt. Stejně tak byl prokázán účinek etorikoxibu v léčbě dysme-norey [27]. Etorikoxib prokázal efekt vyš-ší v porovnání s placebem a obdobný v porovnání s naproxenem 550 mg v tabletě, výskyt nežádoucích účinků se nelišil ve skupině léčené etorikoxibem, napro-xenem i placebem. Pro léčbu bolesti po operaci i při dysmenoreji je doporučovaná dávka 120 mg denně.

Jiné indikace

Účinek etorikoxibu byl prověřen i v léčbě artropatie při hemofilii [28], kdy 90 mg etorikoxibu denně mělo vyšší účinnost v porovnání s placebem, nebyl však zjištěn vyšší výskyt krvácivých komplikací. V jiné práci byla ověřena i bezpečnost podávání etorikoxibu u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním [29], u kterých bylo podávání NSA dosud považováno za nevhodné. Z výsledků studie tak vyplývá, že etorikoxib je bezpečný a užitečný u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním.

Klinické studie – bezpečnost léčby

Gastrointestinální bezpečnost

Výskyt nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu byl zkoumán ve 2 endoskopických studiích [30, 31], kdy byl prokázán signifikantně nižší výskyt žaludečních nebo duodenálních vředů v porovnání s ibuprofenem [30] a s naproxenem [31]. V porovnání s placebem byl výskyt vředů významně vyšší. Také v rozsáhlém programu MEDAL [32] u 34 701 jedinců s OA a RA byl prokázán signifikantně nižší výskyt všech nežádoucích účinků v oblasti horního trávicího traktu v porovnání s léčbou diklofenakem v dávce 150 mg denně, výskyt vážných příhod v oblasti gastrointestinálního traktu však byl při léčbě oběma preparáty stejný. Redukce nekomplikovaných nežádoucích příhod při léčbě etorikoxibem byla zachována i u pa-cientů užívajících inhibitory protonové pumpy a u pacientů dostávajících nízké dávky kyseliny acetylsalicylové.

Kardiovaskulární bezpečnost

V loňském roce byly zveřejněny výsledky dlouho očekávaného programu MEDAL, který byl zaměřen především na sledování kardiovaskulární bezpečnosti etorikoxibu v porovnání s diklofenakem. Studie prokázala obdobný výskyt trombotických kardiovaskulárních příhod u obou preparátů. V případě analýzy pacientů per protocol (vyřazeni nespolupracující pacienti a pa-cienti s dalšími NSA) bylo riziko pro etorikoxib 0,95 (95% CI: 0,81–1,11) v porovnání s diklofenakem. Pokud byly do analýzy zahrnuti všichni pacienti užívající jednu ze srovnávaných látek na začátku studie (analýza intention to treat), riziko výskytu trombotických kardiovaskulárních komplikací během léčby etorikoxibem bylo po třech letech 1,05 ve srovnání s pacienty užívajícími diklofenak (95% CI: 0,93–1,19, graf 1) [33]. Výsledky studie však byly následně široce diskutovány a vyvolaly vlnu kritiky, neboť komparativním NSA byl v programu MEDAL zvolen diklofenak, při jehož podávání se dnes také ukazuje, že kardiovas-kulární riziko sám zvyšuje. Výsledky velké observační studie z Velké Británie, která analyzovala téměř půl milionu pacientů léčených NSA, prokázaly vyšší riziko cévní mozkové příhody u pacientů léčených etorikoxibem a rofekoxibem [34].

Renovaskulární bezpečnost

V rozsáhlé metaanalýze 114 randomizovaných studií se 116 094 pacienty léčenými různými NSA nebylo prokázáno, že by etorikoxib zvyšoval výskyt renálních nežádoucích účinků i arytmií [35]. Také v další studii nebyl zjištěn vyšší výskyt renovaskulárních příhod v porovnání s referenčním NSA [36].

Nežádoucí účinky

Tak jako ostatní NSA, etorikoxib může způsobovat retenci tekutin a s ní související hypertenzi a otoky, bolesti hlavy, vzácně se vyskytuje nefrotoxicita nebo hepatotoxicita. Výskyt nežádoucích účinků v oblasti horního gastrointestinálního traktu je významně nižší v porovnání s ostatními NSA. Vzácně se mohou vyskytovat i příznaky vyplývající z působení na centrální nervový systém, jako je hučení v uších, vertigo, ospalost, úzkost až deprese, a dále reakce vzniklé z přecitlivělosti, jako jsou vyrážky, asthma bronchiale atd. Ve výjimečných případech může etorikoxib zvyšovat výskyt kardiovaskulárních příhod, jako je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, frekvence těchto příhod je však srovnatelná s výskytem kardiovaskulárních příhod při léčbě ostatními NSA.

Dávkování

Etorikoxib je užíván při léčbě OA v dávce 60 mg 1krát denně, v léčbě RA pak 90 mg 1krát denně. V terapii akutní dny a akutní bolesti je doporučeno užívání 120 mg etorikoxibu jednou denně.

Závěr

Etorikoxib je koxib druhé generace s vysokým stupněm selektivity a s poměrně dlouhým poločasem, který umožňuje podávání jednou denně. V dosud uskutečněných studiích byla ověřena jeho účinnost, která je srovnatelná s běžnými NSA, v některých studiích u revmatoidní artritidy [14], ankylozující spondylitidy a u léčby bolesti po dentálních operacích [22] byla zjištěna účinnost dokonce vyšší v porovnání s komparativním NSA. Podávání etorikoxibu je od počátku provázeno diskusí o možném zvýšeném výskytu kardiovas-kulárních nežádoucích příhod. Evropská léková agentura schválila podávání etorikoxibu v následujících indikacích: symptomatická léčba projevů při osteoartróze, revmatoidní artritidě a akutní dnavé artritidě. Z dalších indikací lze etorikoxib podávat pro akutní bolest provázející zubní operace a dále pro bolesti při dysmenoreji. Podávání etorikoxibu je kontraindikováno u pacientů s kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním, s onemocně-ním periferních tepen a se špatně korigovanou hypertenzí. Použití etorikoxibu bylo povoleno zatím ve 48 zemích světa, v USA jeho podávání v letošním roce schváleno nebylo, a to i přes příznivé výsledky programu MEDAL, který neprokázal zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod.

Etorikoxib představuje nové účinné NSA se značně šetřícím vlivem na gastrointestinální trakt, při jeho podávání je však potřeba zvýšené opatrnosti u pacientů s kardio-vaskulárním rizikem nebo s hypertenzí.