Evinakumab v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie

Souhrn:
Lapka M. Evinakumab v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie. Remedia 2022; 32: 197–198.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie je genetická porucha, při níž dochází k narušení vychytávání nízkodenzitního lipoproteinu. Protein ANGPTL3 (angiopoietin‑like 3) hraje klíčovou roli v metabolismu lipidů zvýšením koncentrací triglyceridů a dalších lipidů. Evinakumab je inhibitorem ANGPTL3 a prokázal významný vliv na redukci hodnot cholesterolu, čímž se stává zajímavým léčivem pro toto onemocnění. Článek přináší shrnutí o účinnosti a bezpečnosti evinakumabu.

Summary:
Lapka M. Evinacumab in the treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Remedia 2022; 32: 197–198.
Homozygous familial hypercholesterolemia is a genetic disorder impairing the uptake of low‑density lipoprotein. Angiopoietin‑like 3 (ANGPTL3) protein plays a crucial role in lipid metabolism by increasing the levels of triglycerides and other lipids. Evinacumab is an inhibitor of ANGPTL3 and has been shown to significantly lower cholesterol, making it an attractive drug in the treatment of the disease. The article summarises the efficacy and safety of evinacumab.

Key words: homozygous familial hypercholesterolemia, evinacumab, LDL cholesterol.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH) je vzácnou genetickou poruchou, která postihuje zhruba jednu z 300 000 osob. Onemocnění je způsobeno poruchou vychytávání částic lipoproteinů s nízkou hustotou (low density lipoprotein, LDL) prostřednictvím LDL receptoru (LDL R), což vede k nízké nebo žádné jaterní clearance LDL cholesterolu z oběhu [1].

Jedná se o primární hypercholesterolemii, která se dědí autozomálně dominantně, přičemž incidence heterozygotů se pohybuje mezi 3–4 na 1 000 obyvatel a homozygotů v rozmezí 3–4 na jeden milion. Postižení mají deficitní syntézu LDL R, poruchu v transportu receptorů na povrch buňky nebo poruchu vazby receptor–LDL [2].

Angiopoetinu podobný protein 3 (angiopoietin like 3, ANGPTL3) je bílkovina, inhibitor lipoproteinové a endoteliální lipázy, který zvyšuje koncentrace triglyceridů a dalších lipidů, a hraje tak klíčovou roli v metabolismu lipidů [3]. Ztráty funkce ANGPTL3 jsou spojovány s nízkými hodnotami LDL a triglyceridů s přibližně 41% redukcí rizika onemocnění koronárních tepen [4]. Varianty ztráty aktivity ANGPLT3 i farmakologická inhibice ANGPTL3 snižují koncentrace LDL cholesterolu nezávisle na LDL R [5].

Evinakumab

Evinakumab je plně humánní monoklonální protilátka, která inhibuje aktivitu ANGPTL3 [6]. V otevřené studii fáze II zahrnující devět pacientů s HoFH vedla léčba evinakumabem k průměrnému snížení koncentrace LDL cholesterolu o 49 % oproti výchozím hodnotám [7].

Rovněž byly publikovány výsledky randomizované, placebem kontrolované studie fáze III u pacientů s HoFH (ELIPSE HoFH), která byla provedena k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti evinakumabu po 24 týdnech léčby [8].

Evinakumab se podává v dávkách určených podle tělesné hmotnosti pacienta (15 mg/kg) jednou měsíčně intravenózní infuzí. Průměrné náklady na nemocného se budou lišit v závislosti na hmotnosti pacientů – ve Spojených státech amerických se podle odhadů očekává, že dosáhnou přibližně 450 000 dolarů ročně.

Kombinovaná analýza bezpečnosti provedená po 24 tý­dnech ukázala, že nejčastějšími nežádoucími účinky (> 3 % pacientů), které se vyskytly u nemocných léčených evinakumabem (n = 81) proti placebu (n = 54), byly nazofaryngitida (16 % evinakumab vs. 13 % placebo), symptomy připomínající chřipku (7 % vs. 6 %), závratě (6 % vs. 0 %), rýma (5 % vs. 0 %), nauzea (5 % vs. 2 %), bolest končetin (4 % vs. 0 %) a astenie (4 % vs. 0 %). V klinických studiích vedly nežádoucí účinky k přerušení léčby u 2 % pacientů léčených evinakumabem (včetně jednoho případu anafylaxe vyřešené medikací) a u 2 % pacientů, kteří dostávali placebo [8,9].

Bezpečnostní profil pozorovaný u 13 dospívajících pacientů s HoFH ve věku 12-17 let léčených evinakumabem v dávce 15 mg/kg intravenózně každé čtyři týdny byl v souladu s bezpečnostním profilem dospělých pacientů s HoFH. Bezpečnost evinakumabu u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena [8].

Studie ELIPSE HoFH

Výsledky studie ELIPSE HoFH byly publikovány v New England Journal of Medicine v srpnu 2020. Ve studii bylo náhodně zařazeno 65 pacientů, kteří dostávali evinakumab v dávce 15 mg/kg intravenózně každé čtyři týdny (n = 43) plus další terapii snižující koncentraci lipidů ve srovnání se samotnou hypolipidemickou terapií (placebo, n = 22). Průměrná výchozí koncentrace LDL cholesterolu u pacientů v obou skupinách činila 255 mg/dl.

Studie splnila svůj primární cíl. Pacienti užívající evinakumab měli nižší koncentraci LDL cholesterolu oproti výchozí hodnotě v průměru o 49 % ve srovnání s placebem ve 24. týdnu (47% snížení u evinakumabu, 2% zvýšení u placeba; p < 0,0001). Ve stejném časovém bodě bylo ve srovnání s výchozí hodnotou pozorováno průměrné snížení koncentrace LDL cholesterolu o 132 mg/dl ve srovnání s placebem.

Významná redukce byla doložena také v dalších sekundárních cílových parametrech včetně hodnot apolipoproteinu B (ApoB), lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou (high density lipoprotein, HDL) a celkového cholesterolu ve srovnání s placebem (p < 0,0001).

Podobné snížení koncentrací LDL cholesterolu bylo pozorováno u nejobtížněji léčitelných pacientů, kteří nere­ago­va­li na jinou hypolipidemickou terapii kvůli omezené funkci LDL R. Redukce hodnoty LDL cholesterolu ve skupině s evinakumabem byla pozorována již ve druhém tý­dnu a přetrvávala po celou dobu dvojitě zaslepeného léčebného období (24. týden) a otevřeného zkušebního období (do 48. tý­dne) [8].

Registrace

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil přípravek obsahující evinakumab (Evkeeza) jako doplnění dalších léčiv snižujících koncentraci LDL cholesterolu k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 let s HoFH. FDA vyhodnotil evinakumab v rámci prioritního přezkumu v návaznosti na rozhodnutí z roku 2017 a udělil přípravku označení průlomové terapie pro léčbu hypercholesterolemie u pacientů s HoFH. Úřad si vyhradil prioritní přehled u léčiv, která představují významné zlepšení bezpečnosti nebo účinnosti při léčbě závažných stavů [10].

V Evropské unii probíhá poregistrační přehodnocení doporučující postautorizační studii k určení dlouhodobé bezpečnosti na základě European public assessment report (EPAR) z roku 2021. Přehodnocení probíhá po doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury k urychlenému hodnocení na základě nenaplněné lékařské poptávky a terapeutické inovace, kterou látka prokázala [11].

Bezpečnost a účinnost evinakumabu nebyly stanoveny u pacientů s jinými příčinami hypercholesterolemie včetně pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií. Účinek evinakumabu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu zatím nebyl definován [9].