Fenofibrát v prevenci progrese diabetické retinopatie

Diabetická retinopatie (DR ) je jednou z nejčastějších příčin poklesu zrakové ostrosti ve vyspělých zemích. Její zvládnutí je založeno především na prevenci, optimální kompenzaci diabetu, ale i dalších rizikových faktorů. Zlatým standardem terapie je stále laserová léčba. Intravitreální léčba anti-VEGF látkami se teprve začíná zvolna uplatňovat u pokročilých stadií DR. Farmakoterapie se, až na malé výjimky, ukazuje jako málo účinná. Poslední výsledky velkých studií FIELD a ACCORD však přinášejí v tomto směru optimistické výsledky.

Úvod

Patofyziologie onemocnění

Z hlediska etiopatogeneze se diabetes mellitus 1. a 2. typu zřetelně liší. Přesto je zřejmé, že oba typy musí mít společný faktor, který je zodpovědný za vznik a rozvoj DR. Tímto společným patologickým agens DR je kolísání hladiny cukru, především hyperglykemie. Zvýšení koncentrace hexózy v krvi diabetika podporuje biochemickou teorii o hyperglykemii jako základním článku vzniku DR. Buněčná membrána je pro sorbitol prakticky neprostupná, což vede k jeho tkáňové kumulaci a patologickým změnám onkotického tlaku. Excesivní hromadění pokročilých produktů glykace (AGE – advanced glycation endproducts) přispívá také k mikrovaskulárním změnám sítnicových cév. Tyto produkty mohou svým přímým působením měnit cévní rigiditu, ale i poškodit pojivovou tkáň. Oxidační stres, který provází hyperglykemii, má za následek nerovnováhu mezi volnými radikály a buněčným antioxidačním obranným mechanismem. Vznikající pseudohypoxie může porušit buněčnou membránu denaturací proteinů, poškozením DNA, přeměnou glukózy na toxický peroxid a oxoaldehyd. Na podkladě dlouhodobé hyperglykemie vede snížené množství glukózového transportéru 1 (GLUT 1) k paradoxnímu buněčnému glukózovému hladovění a k následné
apoptóze.

Diacylglycerol (DG) spolu s Ca2+ a dalšími látkami tvoří komplex aktivující proteinkinázu C (PKC). DG je prekurzorem při syntéze prostaglandinů. Enzymová aktivita PKC a DG je zřetelně vyšší právě u diabetiků. Je zjištěno, že PKC významně ovlivňuje nejenom cévní permeabilitu, ale i kontraktilitu, krevní průtok i angiogenezi. Ovlivňuje též intracelulární adhezní molekuly a cytokiny jako transformační růstový faktor β (TGFβ – transforming growth factor beta) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), který je aktivován také PKC při těžké hypoxii.

Hyperglykemie zvyšuje krevní viskozitu a mění koncentraci plazmatických proteinů. Současně se zvyšuje trombocytární agregace, na níž se výrazně podílejí i leukocyty prostřednictvím leukostázy. Změny rigidity a flexibility erytrocytů vedou k mikrotraumatizaci endotelu kapilár.Primární histopatologické změny nacházíme u pacientů s DR v kapilárním řečišti. Změny se týkají především zanikajících pericytů, buněk endotelu, bazální membrány a neuroepitelu sítnice.Změny mikrocirkulace v důsledku dlouhodobé hyperglykemie se projevují kapilární dilatací, kapilární hyperpermeabilitou a vaskulární okluzí. Tato triáda rozvíjí DR, která je charakterizována vznikem typických klinických projevů na sítnici.

Současné léčebné možnosti

Včasná a správně indikovaná léčba laserem může stabilizovat pokročilé formy DR. Je indikována také u diabetické makulopatie, kde však již sníženou zrakovou ostrost nemůže zlepšit, ale může zabránit dalšímu poklesu vizu.
Optimismus budí studie zabývající se vlivem intravitreální aplikace léčiv – kortikosteroidů a především monoklonálních protilátek VEGF. Účinnost triamcinolonu je zatížena jeho horším bezpečnostním profilem. Fluocinolon acetonid se používá ve formě trvalého implantátu aplikovaného do sklivce. Přípravek je účinný, nicméně i on má horší bezpečnostní profil. Oba přípravky zvyšují riziko katarakty a glaukomu. Aplikace anti-VEGF ranibizumabu vede ke statisticky významnému zlepšení zrakové ostrosti i k ústupu diabetického makulárního edému. Léčivo má dobrý bezpečnostní profil. V současné době probíhají další studie s dimerickým glykoproteinem afliberceptem.

Medikamentózní léčba venotoniky, venofarmaky, antiagregancii, antikoagulancii, hemoreologiky, vazodilatancii, hemostatiky, hemostyptiky, resorbencii, antioxidanty a scavengery nepřinesla výsledky. Určitá naděje je vkládána do inhibitorů aldózo-reduktázy a PKC.

Klinické i experimentální výzkumy poukazují již dlouhou dobu na možnost použití inhibitorů aldózo-reduktázy (např. polnarestatu) při léčbě makulárního edému. Výsledky studie s epalrestatem však stále nejsou přesvědčivé. Ve studii Sorbinil Retinopathy Trial se však pozitivní efekt sorbinilu na hematookulární bariéru diabetiků, s výjimkou teprve počínajících forem DR, nepotvrdil [5]. Použití fidarestatu v publikované studii u streptozotocinem indukovaného diabetu mellitu krys prokázalo jeho příznivý vliv na DR. Projevil se především v oblasti histopatologických změn, tedy pericytů a bazální membrány. Fidarestat zabránil tvorbě mikroaneurysmat, která jsou považována za prvotní klinicky prokazatelný příznak DR [6, 7].

Ruboxistaurin mesylát je bisindolylmaleimid, který je silným a specifickým inhibitorem β-izoformní proteinkinázy C. Ve dvojitě slepé, randomizované studii PKC-Diabetic Retinopathy Study (P-DRS), kde byl sledován účinek a bezpečnost perorálního podávání ruboxistaurin mesylátu v různých koncentracích, bylo zjištěno, že sice není schopen zabránit vzniku proliferativní formy DR, ale výrazným způsobem snižuje riziko poklesu zrakové ostrosti, k němuž dochází v důsledku vzniku diabetického makulárního edému. Klinické použití ruboxistaurin mesylátu zatím ale nebylo v USA povoleno, a FDA požaduje hodnocení přípravku v dalších studiích [3].

Hypolipidemika

Přímé souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi lipidů a vznikem tvrdých lipoproteinových ložisek, která charakteristicky doprovázejí diabetický makulární edém, jsou dobře známé (obr. 1). Dostatečně to dokumentují prakticky všechny velké epidemiologické studie, jako je DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) atd. Tyto spojitosti jsou známé i z množství observačních studií – průřezové studie (cross-sectional) a studie případů a kontrol (case-control) [4, 8].

Výsledky kohortových studií nejsou již tak jednoznačné a ukazují, že v univarietní analýze je hyperlipidemie rizikovým faktorem, zatímco v multivarietním hodnocení není tento vzájemný vztah jasně patrný. Menší intervenční studie s hypolipidemiky, a sice s klofibrátem, se začaly provádět v 60. letech minulého století. Byly to převážně nekontrolované studie, které prokázaly, že se tvrdé exsudáty po léčbě hypolipidemiky resorbují, ale léčba nemá vliv na zrakovou ostrost.

Pilotní randomizovaná, kontrolovaná studie se samotným simvastatinem z roku 2001 nepřinesla klinicky signifikantní výsledky. Podstatou vzniku tvrdých ložisek je transsudace tekutin s proteiny se sekundárními zánětlivými reakcemi převážně v makulární oblasti, což působí výrazný pokles zrakové ostrosti. Snižování hladin cholesterolu či triglyceridů by teoreticky mohlo působit jako prevence rozvoje diabetického makulárního edému a tvrdých ložisek se všemi jeho důsledky. Velké invazivní studie, o které by se bylo možné opřít, dosud chyběly. Začaly se však množit zprávy o možném příznivém účinku agonistů receptorů PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptors alpha).
Fenofibrát je účinné hypolipidemikum působící agonisticky na receptorech PPAR-α, které jsou rozhodujícím bodem regulace transkripce během metabolismu lipidů a zánětu. Po navázání fenofibrátu dojde k aktivaci PPAR-α, jež má za následek tvorbu heterodimerů PPAR-α a RXR (retinoidní receptor X). Tyto heterodimery se vážou na tzv. PPAR-α response element a následná stimulace via gene vede ke zlepšení lipidových parametrů, zejména ke zvýšení koncentrace HDL cholesterolu a ke snížení množství triglyceridových partikulí. To podporuje přeměnu malých denzních LDL částic na větší, lehčí, s menším aterogenním potenciálem. Studie in vitro ukázaly, že fenofibrát také ovlivňuje přežívání endotelových buněk sítnicových kapilár a předchází jejich apoptóze novým mechanismem, který souvisí s aktivitou AMPK (adenine monophosphate-activated protein kinase). Ve studiích byla pozorována inhibice VEGF, který je klíčovým faktorem v procesu tvorby nových cév a ovlivnění buněčné migrace. Existují i další důkazy o nelipidovém mechanismu působení fibrátů na DR. Je to tedy především jejich protizánětlivá a antioxidační aktivita, inhibice adhezních molekul, prevence apoptózy endoteliálních buněk, prevence porušení hematookulární bariéry a v experimentu dokázaný neuroprotektivní efekt (obr. 3).

Studie FIELD

Studie ACCORD

Součástí studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) byla velká podskupina diabetiků 2. typu, u nichž byl sledován vliv těsné kompenzace glykemie, krevního tlaku a plazmatických koncentrací lipidů regulovaných hypolipidemiky na DR [12]. Z počtu 4065 nemocných bylo v konečné fázi vyhodnoceno 2856 pacientů. Tento počet ve srovnání s ostatními obdobnými studiemi lze považovat za dostatečný, i když propad počtu probandů je významný. Z oftalmologických hledisek jsou zvolené posuzovací parametry dle ETDRS správné a v oftalmologii standardně používané.

Příznivý vliv těsné kompenzace diabetu na DR v této studii jistě nebyl překvapením. Snížení progrese DR o 33 % ve skupině s intenzivní úpravou glykemie (HbA 1c 7,3 %) oproti standardní léčbě (HbA 1c 10,4 %) v relativně krátkém období čtyř let lze považovat za velmi významné a potvrzuje zásadní důležitost kompenzace diabetu jako prevence rozvoje DR. Lze také předpokládat, že by výsledek byl ještě lepší, kdyby studie trvala déle. Ostatně studie DCCT a následná studie EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) u pacientů s diabetem 1. typu toto zjištění rovněž dokládají.

Poněkud rozpačité jsou výsledky intenzivní kontroly krevního tlaku. Starší menší, a hlavně krátké observační studie však vyznívají obdobně. To může být i případ studie ACCORD, jejíž délka zřejmě nebyla pro sledování vlivu krevního tlaku na DR dostatečná. Z velkých observačních, ale především i intervenčních studií, jako je dvacet let trvající studie UKPDS a dále studie DIRECT (DIabetic REtinopathy Candesartan Trials), u obou typů diabetu zřetelně vyplývá, že krevní tlak je významným rizikovým faktorem DR [8, 13]. Není překvapením, že v oční větvi studie nedošlo při intenzivní úpravě glykemie k významnému poklesu četnosti výskytu středně závažného zhoršení zraku, ačkoliv se nález na očním pozadí stabilizoval. V celé populaci pacientů zařazených do studie ACCORD byl ovšem tento jev zaznamenán. Pravděpodobnou příčinou této diskrepance je především nízká četnost kontrol vizu ve čtyřletém období a pak zřejmě zvolené použití dvou systémů hodnocení poklesu zrakové ostrosti. Ten je zde definován ztrátou schopnosti kteréhokoliv oka přečíst tři nebo více řádků optotypu dle ETDRS, což neodpovídá tabulkovému hodnocení v systému Log Mur, ale klinicky významnému zhoršení dle Snellenových optotypů, na které se v závěru jako na přibližnou srovnávací hodnotu autoři studie odvolávají. Jinou příčinou může být opět krátká doba sledování.
Nejzajímavější je ale významný vliv léčby fenofibrátem v kombinaci se simvastatinem na DR. Statiny jsou vysoce účinné léky na snížení plazmatických koncentrací cholesterolu. Blokují syntézu cholesterolu v játrech, což má za následek zvýšení počtu LDL receptorů v játrech a zvýšené vychytávání LDL cholesterolu z krve. Plazmatická koncentrace LDL cholesterolu při léčbě statiny klesá až o 35 %. Současně dochází k mírnému vzestupu plazmatické koncentrace HDL cholesterolu a k poklesu triglyceridů.

Studie ACCORD přinesla povzbudivé výsledky. Skupina pacientů užívající fenofibrát v kombinaci se simvastatinem měla o 40 % nižší relativní riziko progrese DR než placebová skupina, a to ve shodě s poklesem plazmatické koncentrace triglyceridů. Zde se naskýtá otázka, proč studie FIELD neprokázala žádnou přímou souvislost mezi ovlivněním lipidogramu a retinopatie. Je pravděpodobné, že je zde spojitost s výběrem pacientů studie ACCORD, kteří byli všichni před vstupem do studie léčeni statiny a následně randomizováni přidáním placeba či fenofibrátu, na rozdíl od studie FIELD, kde zařazení nemocní nesměli být léčeni statiny. Vadou na kráse použití statinů je zvýšené riziko vzniku katarakty.

Závěr

Léčba rozvíjející se DR byla vždy problémem. Laserová terapie, i když je stále zlatým standardem, je ve své podstatě destruktivní metodou. Opakované intravitreální aplikace léčiv s sebou přinášejí, kromě vysokých finanční nákladů, i riziko dalších komplikací včetně té nejzávažnější – endoftalmitidy. Hledání jiných možností léčby je proto stále aktuální výzvou. Jistý výsledky podložený optimismus tak přinášejí hypolipidemika, která se na podkladě již dvou velkých intervenčních studií ukazují jako zatím jediná léčiva schopná přímo ovlivnit DR. To v praxi znamená nejenom snížení její progrese, ale i stabilizaci nálezu. Výrazně se také snížila nutnost laserové terapie jak pro oslepující diabetickou makulopatii, tak i pro devastující proliferativní formu retinopatie. Jejich užití je tedy jistě, z hlediska medicíny založené na důkazech, smysluplnější než indikace venotonik, vazodilatancií, hemoreologik, hemostyptik, scavengerů atp., jež jsou dosud hojně, solationis causa, užívány.