Fiasp: rychle působící inzulin aspart

Souhrn:
Přípravek Fiasp patří mezi rychle působící inzulinová analoga. Jedná se o inzulin aspart, u něhož přidání nikotinamidu (vitamin B3) vede k rychlejší počáteční absorpci a přidání L‑argininu k větší stabilizaci. Nástup účinku je dvojnásobně rychlý a doba dosažení 50 % maximální koncentrace je ve srovnání s konvenčním inzulinem aspart o 9 minut kratší. Fiasp se aplikuje v čase jídla. Absorpce rychle účinkujícího aspartu optimalizuje postprandiální glykemii, částečně inhibicí hepatální glukózové produkce. Ve farmakodynamické a farmakokinetické studii u diabetiků 1. typu vykazoval přípravek Fiasp nižší variabilitu mezi jednotlivými dny než konvenční aspart. V režimu bazál/bolus má tvořit Fiasp 50 % z celkové spotřeby inzulinu, přípravek se podává se střednědobým nebo dlouhodobým inzulinem. Ve studiích u diabetiků 1. a 2. typu léčených po dobu 26 týdnů režimem bazál/bolus po standardizovaném testu jídlem poskytoval Fiasp lepší kontrolu postprandiální hyperglykemie než konvenční inzulin aspart. Přípravek Fiasp účinně rozšiřuje možnosti léčby inzulinovými analogy.

Key words: Fiasp − fast‑acting insulin analogues − postprandial glycaemia − insulin absorption.

Summary:
Fiasp ranks among the fast‑acting insulin analogues. In fact, it is insulin aspart into which nicotine amide (vitamin B3) has been added to ensure faster initial absorption and L‑arginine to achieve greater stabilisation. The start up effect is twice as fast and the period of achieving 50% maximal concentration is 9 minutes shorter than with aspart. Fiasp is applied at meal time. Absorption of the faster‑acting aspart optimizes postprandial glycaemia, partially inhibiting hepatic glucose production. Pharmacodynamic and pharmacokinetic studies of type 1 diabetic patients demonstrated that the preparation Fiasp has lower variability between individual days than aspart. In the basal‑bolus regimen, Fiasp should comprise 50% of insulin consumption while applying medium‑term or long‑term insulin. In studies of patients suffering from both types of diabetes treated over 26 weeks under a basal‑bolus regimen following a standardized test of food, Fiasp provided better control of postprandial hyperglycaemia than insulin aspart. Fiasp effectively expands the possibility of treatment by insulin analogues.

Úvod

Dosažení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) u pacientů s diabetes mellitus závisí i na hodnotě postprandiální glykemie. Rychle účinkující inzulinová analoga (inzulin lispro, aspart, glulisin) mají ve srovnání s krátkodobým humánním inzulinem zrychlenou absorpci a časnější nástup účinku. Prokázalo se, že aplikace těchto rychle účinkujících analog 15 minut před začátkem jídla nejlépe ovlivní postprandiální glykemii. Studie [1], která se zabývala časovým umístěním bolusových dávek u diabetiků 1. a 2. typu a posuzováním zkušeností s odlišnou časovou aplikací, prokázala, že aplikace bolusů během jídla nebo po jídle přináší zvláště u diabetiků 2. typu větší riziko kolísání glykemií, vyšší riziko vzniku hypoglykemických nebo hyperglykemických příhod, pokud se účinek inzulinu míjí s efektem dávky sacharidů v jídle. Přestože pacienti ve studii byli edukováni o časových faktorech aplikace bolusových dávek, před jídlem je skutečně aplikovalo 57 % z nich, 12,7 % pacientů pak aplikaci ponechalo na dobu s jídlem nebo během jídla, 18,9 % po jídle a 11,5 % čas různě měnilo; 3,6 % pacientů si vůbec nevzpomnělo, jaké byly instrukce od lékaře, a 5,1 % pacientů tvrdilo, že návod na aplikaci vůbec nedostali. Opakovaná edukace je nezbytná pro úspěch inzulinoterapie.

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Fiasp patří do ATC (anatomicko terapeuticko chemické) skupiny A10AB05, Inzuliny a analoga rychle působící, k injekční aplikaci [2]. V 1 ml roztoku je obsaženo 100 jednotek inzulinu aspart. Je dodáván v předplněném peru nebo v zásobníku (300 jednotek v 3 ml) nebo v lah­vič­ce (1 000 jednotek v 10 ml). Rychle působící inzulin aspart Fiasp je inzulin aspart v novém technologickém zpracování, a to s přidáním dvou nových komponent, L argininu a nikotinamidu (niacin, vitamin B₃). L arginin patří mezi stabilizační agens, nikotinamid zrychluje iniciálně absorpci po subkutánním podání. Tak jako ostatní inzuliny se aspart váže na inzulinové receptory svalových a tukových buněk, dále snižuje glykemii supresí hepatálního výdeje. Má rovněž vliv na lipolýzu a proteosyntézu.

Nástup účinku rychle působícího inzulinu aspart je ve srovnání s konvenčním inzulinem aspart přibližně dvakrát rychlejší (4 minuty vs. 9 minut u pacientů s diabetes mellitus 1. typu), časné působení (hodnota plochy pod křivkou ­AUC_{IAsp, 0–30 min}) bylo 1,5−2× větší pro přípravek Fiasp oproti konvenčnímu inzulinu aspart. Časný úči­nek na snížení glykemie během prvních 30 minut (hodnota plochy pod křivkou AUC_{GIR, 0–30 min}) byl u Fiasp 1,5−2× vyšší oproti konvenčnímu aspartu. Mezidenní variabilita pro časný a celkový účinek na snížení plazmatických koncentrací glukózy byla u přípravku Fiasp nízká a srovnatelná s konvenčním inzulinem aspart, koeficient variace pro oba inzuliny byl v rozmezí 18–25 %. Trvání účinku dosahovalo 3–5 hodin s přípravkem Fiasp, bylo kratší než s inzulinem aspart. Tyto vlastnosti byly prokázány i v klinické studii s 46 pacienty s diabetes mellitus 1. typu v randomizované, dvojitě zaslepené crossover studii, která srovnávala v euglykemickém clampu (cíl 5,5 mmol/l) dávky 0,1 U/kg, 0,2 U/kg a 0,4 U/kg obou inzulinů [3]. V současnosti je dle Souhrnu údajů o přípravku Fiasp zatím indikován k léčbě diabetes mellitus u dospělých.

Program klinických studií fáze III Onset

Onset^ je program klinických studií fá­ze III s rychle účinkujícím inzulinem aspart. Onset^ 1 [4] byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která u diabetiků 1. typu srovnávala konvenční a rychle účinkující inzulin aspart aplikovaný s jídlem a po jídle v režimu bazál/bolus oproti inzulinu detemir. Primárním cílovým ukazatelem byla změna HbA_1c po 26 týdnech. Hodnoty HbA_1c se snížily v obou léčebných skupinách, aplikace s jídlem i po jídle prokázala non inferioritu pro rychle účinkující aspart. Ve skupině, která aplikovala rychle účinkující aspart s jídlem, byl doložen statisticky signifikantní pokles hodnoty HbA_1c oproti konvenčnímu aspartu (p = 0,0003). Postprandiální zvýšení glykemie bylo statisticky signifikantně nižší za jednu i za dvě hodiny po testu jídlem s rychle účinkujícím aspartem (graf 1). Dále byla prokázána superiorita účinku rychle působícího aspartu na nárůst glykemie dvě hodiny po jídle. Výskyt těžkých nebo potvrzených hypoglykemií a bezpečnostní profil byly stejné v obou skupinách inzulinů.

Onset^ 2 byla multicentrická, ­dvojitě zaslepená studie srovnávající rychle účinkující aspart s konvenčním aspartem u diabetiků 2. typu v režimu bazál/bolus s glarginem a metforminem. Primárním cílovým ukazatelem byla změna hodnoty HbA_1c ve 26. týdnu studie. Prokázala se non inferiorita pro rychle účinkující aspart oproti konvenčnímu přípravku v redukci HbA_1c. Statisticky signifikantní pokles glykemie jednu hodinu po jídle byl prokázán v rameni s rychle účinkujícím inzulinem aspart. Změny tělesné hmotnosti a výskyt hypoglykemií byly u obou přípravků stejné [5].

Onset^ 3 [6] byla otevřená multicentrická, randomizovaná studie trvající 18 týdnů, jejímž cílem bylo potvrdit superioritu rychle účinkujícího inzulinu aspart v režimu bazál/bolus s metforminem oproti jen bazálnímu inzulinu s metforminem u diabetiků 2. typu. Ve studii se snížily hodnoty HbA_1c ve skupině s aspartem z 63,2 mmol/mol na 50,7 mmol/mol oproti skupině jen s bazálním inzulinem z 63,1 mmol/mol na 60,7 mmol/mol (rozdíl – 10,3 mmol/mol, p < 0,0001). Počet potvrzených hypoglykemií (12,8 ver­sus 2,0 na pacienta/rok), celková denní dávka inzulinu (1,2 U/kg versus 0,6 U/kg) a hmotnostní přírůstek (1,8 kg vs. 0,2 kg) byly vyšší v rameni s režimem bazál/bolus než u bazálního inzulinu.

Onset^ 4 byla randomizovaná, zkřížená, dvojitě zaslepená studie trvající šest týdnů, která u diabetiků 1. typu srovnávala kompatibilitu a bezpečnost rychle účinkujícího aspartu a konvenčního aspartu při terapii inzulinovou pumpou. Nebyly potvrzeny okluze setů, u dvou pacientů léčených rychle účinkujícím aspartem byly hlášeny reakce v místě vpichu.

Onset^ 5 je studie srovnávající účinnost a bezpečnost obou přípravků s inzulinem aspart v kontinuální inzulinové infuzi u diabetiků 1. typu. Studie skončila v červenci 2017, výsledky zatím nejsou k dispozici.

Dále probíhají a jsou plánovány další studie klinického programu Onset^ (např. rychle účinkující aspart s inzulinem degludek).

Další klinické studie s přípravkem Fiasp u pacientů různých věkových kategorií

Studie [7] srovnávala farmakologické účinky rychle působícího inzulinu aspart s konvenčním aspartem u 12 dětí (věk 6−11 let), 13 dospívajících (12−17 let) a 15 dospělých (18−64 let) trpících diabetes mellitus 1. typu. Pacienti dostali dávku inzulinu 0,2 U/kg bezprostředně před standardizovaným jídlem. Napříč věkovými skupinami byl dokumentován časnější nástup expozice (5−7 minut) a časná expozice (plocha pod křivkou od 0. do 30. minuty, AUC_{IAsp, 0–30 min}) byla vyšší (78−147 %) pro rychle působící inzulin aspart oproti konvenčnímu aspartu, bez odlišnosti v celkové expozici (AUC_{IAsp, 0–t}) nebo v maximální koncentraci (c_max). Glykemie 2 hodiny po jídle byla v rameni s rychlejším aspartem statisticky signifikantně nižší u nejmladší skupiny dětí.

Další publikovaná studie [8] u 30 starších (≥ 65 let) a 37 mladších (18−35 let) diabetiků 1. typu hodnotila pomocí euglykemického clampu (cílová hodnota HbA_1c 5,5 mmol/l), kdy pacienti dostali dávku 0,2 U/kg rychlejšího nebo konvenčního aspartu. Po aplikaci rychlejšího aspartu byla v obou věkových skupinách zaznamenána 2× rychlejší (asi o 3 minuty) expozice a také časná expozice (plocha pod křivkou, AUC_{IAsp, 0–30 min}) byla vyšší (o 86 % u starších pacientů a o 67 % v mladší věkové skupině). Celková expozice a maximální koncentrace byla přibližně o 30 % vyšší ve starší oproti mladší věkové skupině. Dá se tedy předpokládat, že rychlejší inzulin aspart má ve starších věkových skupinách (≥ 65 let) větší potenciál ke snížení glykemie po jídle než konvenční aspart.

Diskuse

Kontrola postprandiální glykemie je důležitou součástí kompenzace diabetu a snahy o dosažení cílových hodnot HbA_1c, ukazatele dlouhodobé kompenzace, jako prevence rozvoje a progrese pozdních komplikací diabetu. Modifikace chování inzulinové molekuly přidáním stabilizačního agens L argininu a nikotinamidu, který zrychluje absorpci, vede ke zrychlení účinku aspartu a k lepšímu ovlivnění postprandiálních hodnot glykemie. U dospělých pacientů s diabetes mellitus 1. typu je doloženo, že dosažení krevního oběhu bylo 2× rychlejší a plazmatická koncentrace modifikovaného inzulinu aspart v prvních 30 minutách byla 2× vyšší ve srovnání s konvenčním inzulinem aspart [9]. Rovněž jako součást režimu bazál/bolus byl prokázán statisticky signifikantně větší pokles glykemie jednu hodinu po jídle u diabetiků 2. typu při léčbě rychle působícím inzulinem aspart. Přípravek má lepší vliv na postprandiální glykemie i v nejmladších věkových skupinách diabetiků 1. typu a pak i ve starších věkových skupinách (≥ 65 let). Výskyt hypoglykemických příhod byl při podávání modifikovaného inzulinu aspart srovnatelný napříč studiemi s jejich výskytem zaznamenaným při podávání konvenčního inzulinu aspart. Spotřeba inzulinu a hmotnostní přírůstky mají vztah spíše k typu použitého inzulinového režimu.

Závěr

Fiasp, rychleji účinkující inzulin aspart, rozšiřuje škálu krátkodobě působících inzulinových analog [10]. Působí zrychleně na postprandiální glykemii ve srovnání s konvenčním inzulinem aspart. V klinickém hodnocení přípravek zlepšoval v inzulinových režimech u diabetiků 1. i 2. typu i v různých věkových kategoriích postprandiální hodnoty glykemie a tím i parametry dlouhodobé kompenzace diabetu.