Fixní kombinace dapagliflozin/metformin

Souhrn:
Fixní kombinace dapagliflozin/metformin spojuje výhody dvou perorálních antidiabetik s různým mechanismem účinku v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor glukózového transportéru SGLT2 v proximálním renálním tubulu, jeho podání vede ke snížení reabsorpce glukózy, ke zvýšení glykosurie a ke snížení hodnoty renálního prahu pro glukózu. Zvýšená glykosurie vede ke snížení glykemie. Druhá součást fixní kombinace – metformin – patří mezi biquanidy, snižuje endogenní hepatální produkci glukózy, střevní absorpci glukózy a zlepšuje inzulinovou senzitivitu zvýšením periferního vychytávání glukózy a jejího využití. Snižuje jak glykemii nalačno, tak postprandiální glykemii. Fixní kombinace obou látek přímo zasahuje do patofyziologie diabetu 2. typu a představuje účinnou léčbu ověřenou řadou klinických studií.

Key words: fixed combination, dapagliflozin, metformin, type 2 diabetes mellitus, SGLT2 inhibitors, biquanides.

Summary:
The fixed combination of dapagliflozin/metformin associates the advantages of two oral antidiabetic drugs with different mechanism of action in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Dapagliflozin is a highly selective sodium glucose transporter 2 inhibitor (SGLT2) in the proximal renal tubules, leading to decrease of glucose reabsorption, increase of urinary glucose excretion while lowering the renal threshold for glucose. Increased glucuresis leads to reduction of glycaemia. Metformin, the second integral part of the combination, ranks among the biquanides, acting by decreasing endogenous hepatic glucose production, decreasing intestinal absorption of glucose while improving insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilisation. It reduces fasting and postprandial glycaemia. The fixed combination of both drugs directly impacts the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus and represents an effective therapy, already proven by a whole line of clinical studies.

Úvod

Současné algoritmy [1] pro léčbu diabetes mellitus 2. typu doporučují po úvodních nefarmakologických opatřeních (změně životního stylu, kontrole hmotnosti, dietě a edukaci) co nejdříve zahájit monoterapii metforminem. Pokud se nepodaří dosáhnout cílů léčby, které jsou individuálně přizpůsobeny věku, komorbiditám a dalším přidruženým rizikům, léčba se dále intenzifikuje.

Farmakologické přístupy spočívají ve snaze o zvýšení sekrece inzulinu, snížení inzulinové rezistence, potlačení nadměrné sekrece glukagonu, zpomalení rychlosti vyprazdňování žaludku a v aplikaci exogenního inzulinu. Na regulaci glykemie se podílejí kromě slinivky játra, střeva, mozek, svaly, tuková tkáň a ledviny. V ledvinách konkrétně dochází ke glukoneogenezi, vychytávání glukózy k uspokojení energetických požadavků ledvin a k reabsorpci glukózy v proximálních tubulech. Na principu inhibice glukózových transportérů v ledvinách pracuje nová skupina perorálních antidiabetik – glifloziny.

V případě hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) ≥ 75 mmol/mol je možná dle doporučení již přímo duální terapie k zabezpečení kompenzace diabetu. Iniciální kombinovaná léčba rychleji zlepší kompenzaci než sekvenční postup. Kombinace metforminu s inhibitorem SGLT2 (sodium­‑glucose cotransporter 2) nabízí ovlivnění dvou rozdílných mechanismů regulace glykemie (obr. 1).

Charakteristika léčiv

Fixní kombinace dapagliflozin/metformin [3] spojuje dvě perorální antidiabetika s odlišným a doplňujícím se mechanismem účinku. Přípravek registrovaný v ČR obsahuje v tabletě 5 mg dapagliflozinu a 850 mg nebo 1 000 mg metforminu. V zahraničí je k dispozici kombinace dapagliflozinu a metforminu s prodlouženým uvolňováním (XR, extended release) [4].

Dapagliflozin

Dapagliflozin je vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor glukózového transportéru SGLT2, který se nachází na luminálním povrchu epitelových buněk segmentu S1 proximálních tubulů. Glukózové transportéry SGLT2 jsou zodpovědné za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U zdravých lidí je renální práh pro exkreci glukózy 10–11,1 mmol/l, u neléčených diabetiků 2. typu je asi o 2,2 mmol/l vyšší a léčbou glifloziny se snižuje na 4–5 mmol/l. Dapagliflozin snižuje glykemii nalačno a po jídle právě omezením reabsorpce glukózy a její exkrecí do moči. Tento účinek je pozorovatelný již po první dávce a přetrvává po dobu podávání. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto mechanismem je závislé na glykemii a glomerulární filtraci. Působení dapagliflozinu není ovlivněno inzulinovou sekrecí. Inhibice SGLT2 může nepřímo vést ke snížení glukotoxicity, ke zlepšení funkce buněk β, zvýšení citlivosti jater a periferních tkání na inzulin a ke snížení obsahu tuku v játrech [5]. Při glykosurii dochází ke kalorické ztrátě a ke snížení tělesné hmotnosti. Dávka 10 mg dapagliflozinu vedla ke glykosurii asi 70 g/den odpovídající 280 kcal/den. Exkrece glukózy močí při podávání dapagliflozinu je příčinou osmotické diurézy, zvýšení množství moči asi o 375 ml/den. Dávkování 10 mg v jedné denní dávce je účinkem srovnatelné s 5 mg podávanými ve dvou denních dávkách. Dapagliflozin snižuje systolický i diastolický krevní tlak [6].

Dapagliflozin je primárně vylučován močí, méně stolicí. Průměrný biologický poločas eliminace (t1/2) dapagliflozinu je 12,9 hodiny. Některé farmakokinetické parametry dapagliflozinu a metforminu uvádí tab. 1.

Metformin

Metformin patří mezi biguanidy [8]. Snižuje výdej glukózy játry inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy, zvyšuje vychytávání glukózy a její využití v periferních tkáních. Cestou neoxidačního metabolismu metformin zvyšuje utilizaci glukózy ve svalech. Dále působí mechanismem zpoždění absorpce glukózy ze střeva. Má antilipolytický účinek, snižuje sérové koncentrace volných mastných kyselin. Cílem zásahu metforminu v buňkách je mitochondriální komplex. Za asistence kinázy LKB1 se aktivuje další signální protein adenosinmonofosfát‑dependentní kináza, která stimuluje transport glukózy do buňky přes fosforylaci proteinů, jež řídí translokaci glukózových transportérů GLUT‑4 a GLUT‑1 na buněčnou membránu. Metformin vykazuje také pozitivní kardiovaskulární účinky. Například studie UKPDS prokázala významné snížení rizika infarktu myokardu o 39 % (p = 0,01), ale i snížení celkové mortality o 36 % (p = 0,011) u pacientů léčených metforminem ve srovnání s jinou léčbou při srovnatelném účinku na glykemii [9]. Metformin je vylučován močí, terminální eliminační poločas je 6,5 hodiny.

Klinické hodnocení

V klinické multicentrické, dvojitě zaslepené studii III. fáze kontrolované placebem [10] bylo sledováno 534 diabetiků 2. typu, ­kteří byli neuspokojivě kompenzováni léčbou metforminem v dávce 1 500 mg denně a vyšší. Ke stávající léčbě byl přidán dapagliflozin v dávce 2,5 mg, 5 mg a 10 mg. Během 24 týdnů došlo k poklesu HbA_1c o hodnotu 0,67 % při podávání dapagliflozinu v dávce 2,5 mg (p = 0,0002), o 0,70 % při podávání dapaglifozinu v dávce 5 mg (p < 0,0001) a o 0,84 % při dávce dapagliflozinu 10 mg (p < 0,001). Výskyt hypoglykemií byl podobný jako v placebové skupině, poněkud vyšší byl výskyt genitálních infekcí ve skupině s dapagliflozinem oproti skupině s placebem. U řady antidiabetik se setkáváme s poklesem účinnosti v průběhu času. V práci Baileyho a kol. byla prokázána dlouhodobá účinnost léčby dapagliflozinem s metforminem na snížení hodnoty HbA_1c – po dvou letech léčby přetrvávající pokles hodnoty HbA_1c o 0,80 % (p < 0,0001) oproti podávání metforminu a placeba [11], viz graf 1.

V další studii [12] byl dapagliflozin v dávce 10 mg přidán ke stabilní dávce metforminu 1 500 mg. Primárním sledovaným výstupem byla změna celkové tělesné hmotnosti, sekundárním sledovaným ukazatelem pak obvod pasu ve 24. týdnu podávání a dále zjištění změny celkového tělesného tuku, u části pacientů pak objemu viscerálního a podkožního tuku a jaterního obsahu lipidů. Podávání dapagliflozinu snižovalo celkovou tělesnou hmotnost hlavně snížením objemu celkového tělesného tuku, viscerálního a podkožního tuku. Celková tělesná hmotnost se oproti placebu snížila o 2,08 kg (p < 0,0001), obvod pasu se zmenšil o 1,52 cm (p = 0,0143), celkový tělesný tuk se zredukoval o 1,48 kg (p = 0,0001), viscerální tuk o 258,4 cm³ (p = 0,0385) a podkožní tuk o 184,9 cm³ (p = 0,0385). Vliv podávání dapagliflozinu v kombinaci s metforminem oproti podávání metforminu spolu s derivátem sulfonylurey (glipizidu) na tělesnou hmotnost v průběhu času byl sledován ve studii Del Prata; došlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o 4,38 kg, pokles hmotnosti přetrvával po dobu čtyř let [13], graf 2.

V další studii [14] s trváním 52 týdnů a s prodloužením na 104 týdnů byla studována léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke stávající terapii metforminem oproti léčbě derivátem sulfonylurey glipizidem podávaným také v kombinaci s metforminem. Došlo ke stejnému poklesu hodnoty HbA_1c (–0,52 %), prokázala se tak non‑inferiorita léčby dapagliflozinem ve srovnání s glipizidem. V týdnu 104 byl prokázán významnější pokles HbA_1c při léčbě dapaglifozinem (–0,32 %) oproti léčbě glipizidem (–0,14 %), v týdnu 208 se prokázal pokles HbA_1c při podávání dapagliflozinu oproti počáteční hodnotě –0,10 % a při podávání glipizidu –0,20 %. V týdnech 52, 104 i 208 byl při léčbě dapagliflozinem zaznamenán významně nižší výskyt hypoglykemických příhod než při léčbě derivátem sulfonylurey. Při podávání dapagliflozinu došlo k poklesu hmotnosti, při podávání glipizidu docházelo naopak k jejímu vzestupu (p < 0,0001).

Studie kombinující metformin v přípravku s prodlouženým uvolňováním (XR) s dapagliflozinem [15] se prováděla u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací diabetu a HbA_1c 7,5–12 % (dle DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Ve studii, která trvala 24 týdnů, byl dapagliflozin podáván v dávkách 5 mg nebo 10 mg; pacienti ve ­studii byli rozděleni do tří větví: dapagliflozin v kombinaci s metforminem, metformin v monoterapii a dapagliflozin v monoterapii. V obou částech studie vedla kombinovaná léčba oproti monoterapii k výraznějšímu poklesu HbA_1c (p < 0,0001), glykemie nalačno (p < 0,0001) a k výraznějšímu snížení hmotnosti (p < 0,0001). Závažné hypoglykemické příhody nebyly zaznamenány. Poněkud vyšší byl výskyt genitálních infekcí a infekcí močových cest indukovaných glykosurií.

Fixní kombinace má stejné klinické účinky jako kombinované podávání metforminu a dapagliflozinu. Ve farmakologických studiích je fixní kombinace bezpečná a stabilní.

Výhody komplementárního působení

Kombinace léčiv se vzájemně se doplňujícím účinkem působí komplexně jak na snížení hodnoty HbA_1c, tak glykemie nalačno, postprandiální glykemie a hmotnosti u pacientů, kteří požadované kompenzace nedosáhnou jen léčbou metforminem samotným nebo kombinací metforminu s jinými antidiabetiky včetně inzulinu. Spojuje se zde účinek selektivního, reverzibilního inhibitoru SGLT2 dapagliflozinu na renální reabsorpci se snížením hepatální glukózové produkce a střevní absorpce glukózy působením metforminu, který také zlepšuje inzulinovou senzitivitu.

Lékové formy

Fixní kombinace dapagliflozin/metformin bude na českém trhu brzy k dispozici ve formě potahované tablety, která obsahuje dapagliflozin propandiol monohydrát ekvivalentní 5 mg dapagliflozinu a 850 mg nebo 1 000 mg metformin hydrochloridu.

Klinický pohled

Při rozhodnutí o medikaci je nutné respektovat kontraindikace podávání přípravku, mezi něž patří hypersenzitivita na aktivní složky nebo pomocné látky, diabetická ketoacidóza a diabetické prekóma, laktátová acidóza, střední nebo těžké renální selhání (glomerulární filtrace – eGFR < 60 ml/min/1,73m²), akutní interkurentní onemocnění s rizikem renálního selhání (dehydratace, těžké infekce, šok), akutní nebo chronické onemocnění s tendencí k hypoxii (srdeční nebo respirační selhání, nedávno prodělaný infarkt myokardu, šok), poškození jater, akutní alkoholová intoxikace a alkoholismus. Nedoporučuje se podávání v těhotenství a během kojení.

Přípravek má velmi pozitivní účinky na kompenzaci diabetu, na snížení hmotnosti a snížení krevního tlaku. Fixní kombinace přináší z klinického pohledu řadu výhod [16]: zjednodušuje chronickou medikaci a tím zlepšuje compliance a adherenci pacienta k léčbě, nevyžaduje přílišnou pravidelnost v režimu, není náročná na selfmonitoring. Důležité je i velmi nízké riziko vzniku hypoglykemických příhod.

Závěr

Fixní kombinace dapagliflozin/metformin umožňuje svými komplementárními účinky dosáhnout bez rizika vzniku hypoglykemických příhod zlepšení kompenzace diabetu u pacientů, kterým nestačí monoterapie metforminem nebo léčba metforminem v kombinaci s jinými antidiabetiky. Tato fixní kombinace rychleji zlepší kompenzaci diabetu u pacientů, kteří mají již v úvodu diagnózy onemocnění zvýšenou hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c ≥ 75 mmol/mol) podle doporučení pro léčbu diabetu 2. typu [1]. Fixní kombinace dapagliflozin/metformin snižuje hodnotu glykovaného hemoglobinu, glykemii nalačno i postprandiální, významně snižuje hmotnost a krevní tlak a pozitivně ovlivňuje compliance pacienta a jeho adherenci k léčbě.