Fixní kombinace klindamycin-tretinoin v léčbě akné

Akné je polymorfní zánětlivá choroba pilosebaceózní jednotky. Hlavní etiopatogenetické faktory vzniku akné představují hyperseborea, hyperkeratóza v pilosebaceózních folikulech, zmnožení bakterie Propionibacterium acnes a zánět. Cílem léčby akné je kauzálně postihnout co nejvíce těchto faktorů. K nejčastěji užívaným lokálním lékům se řadí retinoidy, kyselina azelaová, antibiotika a benzoylperoxid. Retinoidy (tretinoin, adapalen, izotretinoin) mají účinky především komedolytické, antikomedogenní a keratolytické, některé i protizánětlivé. Lokální antibiotika (erythromycin a klindamycin) snižují počet bakterií Propionibacterium acnes a mají významný protizánětlivý efekt. Klindamycin 1%/tretinoin 0,025% (Clin-RA) je fixní kombinace anti-
biotika s tretinoinem pro léčbu akné, která obsahuje klindamycin spolu se solubilním a krystalickým retinoidem v patentovaném bezalkoholovém gelu na vodním základě. Účinné látky působí na tři ze čtyř etiopatogenetických faktorů akné. Léčba Clin-RA proto redukuje zánětlivé i nezánětlivé morfy a má rychlý nástup účinku. Podle studií je účinnější než léčba tzv. kombinovanými přípravky bez retinoidů a nezpůsobuje antibiotickou rezistenci ani acne flare. Unikátní formulace, která zajišťuje vynikající kožní tolerabilitu a nízký iritační potenciál, by měla pomoci zlepšit compliance a adherenci k léčbě. Přípravek s fixní kombinací Clin-RA je určen pro léčbu především lehké až středně těžké papulopustulózní akné.

Úvod

Akné (synonymum acne vulgaris) je polymorfní zánětlivá choroba pilosebaceózní jednotky. Je nejčastějším kožním onemocněním. Epidemiologické studie v západních průmyslově vyspělých zemích odhadují prevalenci akné u adolescentů mezi 50 % až 95 % v závislosti na metodě sčítání. Pokud se berou v úvahu pouze střední a závažné formy, dosahuje frekvence výskytu 20–35 %. Akné je především chorobou adolescentů. V některých případech ale přetrvává do dospělosti nebo se objevuje nově až v dospělém věku.

Dle současných představ je akné výsledkem několika etiopatogenetických faktorů. Patří k nim hormonálně podmíněná hyperprodukce mazu (seborea), folikulární retenční hyperkeratóza, změny v mikrobiální flóře (zvýšená kolonizace bakterií rodu Propionibacterium acnes) a imunologické procesy se zánětem. V klinickém obraze pozorujeme na kůži otevřené a uzavřené komedony, fistulující komedony, papuly, pustuly, malé a velké noduly, sekretující sinusové trakty, zánětlivé makuly, pozánětlivé pigmentace a jizvy. Dle klinického nálezu se akné rozděluje na čtyři základní typy: komedonická, papulopustulózní (obr. 1), nodulocystická a konglobátní akné.

Léčba akné

Vzhledem k multifaktoriálnímu charakteru onemocnění a k nejčastějšímu klinickému obrazu smíšené akné s přítomností nejrůznějších eflorescencí je základem téměř u každého pacienta léčba kombinovaná. Volba léčiv vychází ze závažnosti klinického obrazu a z možností pacienta, jemuž musí daná léčba vyhovovat. Cílem léčby je kauzální postižení všech hlavních etiopatogenetických faktorů akné. Léky by proto měly mít alespoň některý z následujících efektů: zmírnění seborey na kůži, úprava hyperkeratózy v pilosebaceózních folikulech, redukce počtu bakterií Propionibacterium acnes a protizánětlivý efekt [1]. Léčba akné se dělí na léčbu místní, systémovou, fyzikální a chemickou. Nezbytná je i vhodná doplňková léčba akné. Lokální terapie je užívána především v počátečních fázích onemocnění a u pacientů s lehkou až středně těžkou akné. Může být i doplňkem celkové léčby akné a je důležitá ve fázi udržovací a preventivní. K nejvíce osvědčeným lokálním lékům se řadí retinoidy, kyselina azelaová, antibiotika a benzoylperoxid. Jejich účinek je shrnut v tab. 1.

Lokální léčivé přípravky k terapii akné by měly efektivně a rychle redukovat kožní léze s minimem nežádoucích účinků a dobrou tolerabilitou a měly by být snadno aplikovatelné [2].Retinoidy (tretinoin, adapalen, izotretinoin) mají účinky především komedolytické, antikomedogenní a keratolytické. Tím, že zasahují pilosebaceózní aparát, postihují samotné výchozí místo patologického děje při akné. Účinky kyseliny retinové jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů – cytosolovým vazebným proteinem a buněčným proteinem vázajícím kyselinu retinovou (CRABP) – a řadou jaderných receptorů náležejících ke dvěma subtypům, jimiž jsou receptory kyseliny retinové (RAR) a retinoid X receptory (RXR) [3]. RAR a RXR se dělí na subtypy α, β a γ s různou afinitou ke kyselině retinové a s charakteristickou distribucí ve tkáních. Retinoidy jsou lékem volby u komedogenické akné. V kombinaci s řadou lokálních i celkových léčiv se ale uplatňují i u všech dalších forem akné. Vzhledem k jejich unikátnímu působení na mikrokomedon je jejich užití indikováno již při prvních projevech akné, aby se pokud možno předešlo rozvoji dalších aknózních projevů [4]. Díky této vlastnosti jsou významné i pro udržovací a preventivní léčbu. V kombinaci s antibiotiky pomáhají rychlejší redukci zánětlivých lézí a snižují riziko vzniku bakteriální rezistence [4]. Aplikace je vhodná na celou postiženou plochu. Opatrné užití je možné i po dobu letních slunečných dnů. Jedinou kontraindikaci představují gravidita a kojení. Léčba může být dlouhodobá.

Lokální antibiotika se užívají v léčbě zánětlivých forem akné, kde vedou ke snížení počtu bakterií rodu Staphylococcus epidermidis a především Propionibacterium acnes v sebaceózních folikulech. Mají významný protizánětlivý efekt, nepůsobí však komedolyticky. Nevýhodou léčby lokálními antibiotiky je narůstající bakteriální rezistence. První významné změny antibiotické citlivosti P. acnes byly zjištěny v USA krátce po zavedení lokálních přípravků erythromycinu a klindamycinu. Užívání lokálních antibiotik může vést k rezistenci, která se z větší části omezuje na pokožku ošetřovaných míst, zatímco perorální antibiotika mohou vést k rezistenci komenzální mikroflóry na všech částech těla. V klinických studiích terapeutické intervence u akné je pozorováno postupné snižování účinnosti lokálního erythromycinu, což pravděpodobně souvisí se vznikem propionibakterií rezistentních na antibiotika. Naopak dosud neexistují důkazy o tom, že by se za posledních několik desetiletí snížila účinnost perorálního tetracyklinu nebo lokálního klindamycinu [5]. Vzniku antibiotické rezistence se preventivně zabraňuje kombinací s retinoidy, kyselinou azelaovou nebo benzoylperoxidem [6]. Antibiotika mohou být kombinována s řadou léčiv, v žádném případě se však nedoporučuje kombinace s celkově podávanými antibiotiky vzhledem ke snadnějšímu vzniku mikrobiální rezistence. Doba aplikace by neměla přesáhnout tři měsíce. Základními antibiotiky používanými k lokální léčbě akné jsou erythromycin a klindamycin. Tetracyklin a chloramfenikol lze předepsat jako magistraliter přípravky.

Charakteristika nové fixní kombinace

Klindamycin 1%/tretinoin 0,025% (Clin-RA) je fixní kombinace antibiotika s retinoidem pro léčbu akné. Jeden gram gelu obsahuje clindamycinum 10 mg (1 %) ve formě clindamycini dihydrogenophosphas a tretinoinum 0,25 mg (0,025 %). Jedná se o průhledný žlutý nemastný gel bez barvy a bez zápachu [7], který je připraven inovativní technologií kombinace solubilního (rozpuštěného) klindamycinu a stabilní kombinace obou látek – solubilního a krystalického 0,025% tretinoinu v patentovaném bezalkoholovém gelu na vodním základě. Malé částice tretinoinu byly navrženy k optimalizaci folikulární penetrace. Rozpuštěná forma tretinoinu je dostupná okamžitě, zatímco krystalická dovoluje pomalé rozpouštění a trvalou kožní penetraci. Studie na lidské kůži potvrdily, že tretinoin v Clin-RA gelu pomalu penetruje kůží s progresivním nárůstem dermálních koncentrací v čase. Tato unikátní koncentrace by měla vést k nižšímu iritačnímu profilu, než je vídán u ostatních přípravků s retinoidem; tato formulace navíc není rozkládána benzoylperoxidem ani slunečním zářením [8]. Klindamycin je semisyntetickým derivátem mateřské látky linkomycinu, který je tvořen bakterií Streptomyces lincolnensis a je primárně bakteriostatický. Klindamycin se váže na ribozomální podjednotku 50S citlivých bakterií a brání prodlužování peptidových řetězců tím, že narušuje přenos peptidylu, čímž potlačuje syntézu proteinů bakterií. Ačkoliv je klindamycin-fosfát neaktivní in vitro, rychlou hydrolýzou in vivo se konvertuje na antibakteriální aktivní klindamycin. Klindamycin prokázal in vitro aktivitu proti bakteriím Propionibacterium acnes, dále vykazuje efekt protizánětlivý. Topický tretinoin má komedolytické a protizánětlivé účinky. Tretinoin snižuje kohezi folikulárních epiteliálních buněk, což vede ke snížení tvorby mikrokomedonů. Dále tretinoin stimuluje mitotickou aktivitu a zvyšuje koloběh folikulárních epiteliálních buněk, což vyvolává extruzi (vypuzování) komedonů. Komedolytické působení souvisí s normalizací deskvamace folikulárního epitelu. Tretinoin vykazuje protizánětlivý účinek potlačením toll-like receptorů (TLR). Kombinovaná terapie nespojuje pouze individuální působení jednotlivých látek, ale v některých účincích se jejich působení doplňuje. V literatuře existují důkazy, že při současné aplikaci tretinoin zvyšuje penetraci klindamycinu. Kombinace postihuje tři ze čtyř hlavních etiopatogenetických faktorů, jmenovitě porušenou deskvamaci, bakteriální kolonizaci a zánět [7]. Fixní kombinace Clin-RA nezpůsobuje tzv. acne flare, tj. přechodný nárůst počtu zánětlivých lézí v průběhu prvních týdnů léčby, který může být u některých pacientů důvodem k přerušení léčby [9].

Klinické studie s Clin-RA

Byla provedena řada klinických studií s fixní kombinací Clin-RA, v nichž byly hodnoceny především efektivita, bezpečnost, rychlost nástupu účinku a možný vznik antibiotické rezistence. Následně jsou uvedeny nejdůležitější z nich.

Efektivita a bezpečnost – sdílená analýza tří studií fáze III

Byly uskutečněny tři randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie, které zahrnuly celkem 4550 pacientů s acne vulgaris se zánětlivými i nezánětlivými lézemi [10]. Z nich bylo 1853 pacientů léčeno přípravkem s fixní kombinací klindamycin-tretinoin (1% klindamycin/0,025% tretinoin), 846 pacientů dostávalo monoterapii tretinoinem, 1428 pacientů monoterapii klindamycin-fosfátem a 423 pacientů dostávalo pouze vehikulum přípravku (je obsaženo ve fixní kombinaci klindamycin-tretinoin). Zařazeni byli pacienti s 20–50 zánětlivými aknózními lézemi v obličeji (papuly a pustuly), 20–100 nezánětlivými aknózními lézemi v obličeji (otevřené a uzavřené komedony), dvěma či méně noduly (definovanými jako zánětlivé aknózní léze o průměru 5 mm a více) a bez cyst. Léze byly počítány na začátku studie a v týdnu 2, 4, 8 a 12.
Primárním měřítkem účinnosti ve studiích byly:

• průměrná procentuální změna počtu zánětlivých lézí ve 12. týdnu léčby ve srovnání se stavem na počátku terapie,
• průměrná procentuální změna počtu nezánětlivých lézí ve 12. týdnu léčby ve srovnání se stavem na počátku terapie,
• průměrná procentuální změna celkového počtu lézí ve 12. týdnu léčby ve srovnání se stavem na počátku terapie,
• procento subjektů, u nichž ve 12. týdnu léčby nebyly přítomny žádné nebo téměř žádné léze posuzované dle globální hodnotící škály závažnosti (EGSS).

Superiorita v porovnání s monoterapiemi byla stanovena v případě, že dvě ze tří proměnných spočívajících v počtu lézí a dichotomizovaná EGSS byly signifikantní. Léčba byla aplikována jednou denně po dobu 12 týdnů. Studie porovnávaly přípravek obsahující fixní kombinaci klindamycin-tretinoin s oběma monoterapiemi (klindamycin-fosfát 1,2% gel a tretinoin 0,025% gel) a s vehikulem ve dvojitě zaslepeném léčebném režimu. Třetí klinická studie porovnávala přípravek obsahující fixní kombinaci klindamycin-tretinoin se samotným klindamycinem.

1. Fixní kombinace Clin-RA měla stejný účinek na zánětlivé a nezánětlivé léze i na celkový počet lézí u pacientů s lehkou/středně závažnou a závažnou akné.
2. Při léčbě Clin-RA došlo k signifikantní redukci všech typů lézí oproti monoterapii klindamycinem, tretinoinem a vehikulem u pacientů s lehkou/středně závažnou akné a oproti léčbě vehikulem u pacientů se závažnou akné (graf 1).
3. Fixní kombinace Clin-RA prokázala po 12 týdnech podávání o 4 týdny rychlejší účinek na redukci lézí o ≥ 50 % než klindamycin, tretinoin a vehikulum v monoterapii.
4. Jeden ze dvou pacientů léčených Clin-RA měl po 12 týdnech podávání ≥ 50% kontinuální redukci počtu všech lézí.
5. Léčba fixní kombinací Clin-RA byla velmi dobře tolerována: suchost, zarůžovění, a rash se vyskytly u ≤ 5 % pacientů.

Studie dospěla k závěru, že fixní kombinace Clin-RA je velmi dobře tolerována, má vyšší účinek než její složky podávané v monoterapii a měla by být považována za lék první linie pro pacienty s lehkou až středně těžkou akné.

Účinek fixní kombinace Clin-RA v léčbě akné

Nástup účinku a efektivitu nové fixní kombinace Clin-RA pro léčbu acne vulgaris [11] zkoumaly klinické studie 1 a 2 – identické multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, paralelní studie fáze III, každá s počtem více než 1200 účastníků. Zánětlivé a nezánětlivé léze byly počítány v týdnech 0, 2, 4, 8 a 12. Fixní kombinace Clin-RA prokázala rychlý nástup účinku: tretinoin byl ve srovnání s klindamycinem o ≥ 6 týdnů rychlejší v účinku proti zánětlivým lézím a o 10 týdnů rychlejší v účinku proti nezánětlivým lézím. Klindamycin a tretinoin mají komplementární efekt. Incidence nežádoucích účinků byla srovnatelná s léčbou monoterapií. Compliance dosahovala v obou studiích více než 90 %.

Studie dospěly k závěru, že fixní kombinace Clin-RA redukuje zánětlivé i nezánětlivé léze o 6–10 týdnů rychleji než její jednotlivé složky. Komponenty této fixní kombinace účinkují komplementárně – klindamycin je charakterizován rychlým začátkem působení proti zánětlivým lézím a tretinoin rychle účinkuje proti nezánětlivým lézím. Rychlý nástup účinku by mohl vést k lepší adherenci pacientů – zejména teenagerů – k léčbě.

Srovnání fixních kombinací Clin-RA a Ada-BPO v léčbě akné

Cílem zkřížené post hoc (post-hoc-cross) studijní analýzy bylo srovnat účinnost, bezpečnost a toleranci léčby fixními kombinacemi Clin-RA a 0,1% adapalen/2,5% benzoylperoxid (Ada-BPO) [12]. Byla srovnávána data získaná ze tří studií fáze III s 4550 pacienty (1853 z nich užívalo Clin-RA) a ze tří studií fáze III s 3855 pacienty (983 z nich užívalo Ada-BPO). Všechny studie byly 12týdenní, dvojitě zaslepené a paralelní. Charakteristiky pacientů obou skupin byly obdobné.
Výsledky zkříženého srovnávání ukázaly, i s ohledem na limitace dané uspořádáním studie, že unikátní formulace Clin-RA má účinnost srovnatelnou s formulací Ada-BPO, a navíc vyniká lepším profilem bezpečnosti a snášenlivosti. Fixní kombinace Clin-RA tak dává naději na lepší compliance a adherenci pacientů k léčbě.

Studie možnosti vzniku antibiotické rezistence

Data 15týdenní studie s 54 pacienty ukázala, že ošetřování fixní kombinací Clin-RA není spojeno se vznikem klindamycin-rezistentních kmenů P. acnes [13].

Doporučení, indikace a zkušenosti z praxe

Nový přípravek obsahující fixní kombinaci klindamycinu a tretinoinu v gelu je určen k lokální léčbě acne vulgaris s komedony, papulkami a výjimečně až pustulkami u pacientů starších 12 let. Aplikuje se jednou denně, večer před spaním po omytí celého obličeje a osušení. Na špičku prstu je třeba vymáčknout množství gelu velikosti hrášku, poklepáváním roznést na čelo, tváře, nos a bradu a poté jemně rozetřít po celém obličeji. Bez pečlivého vyšetření nemá být přípravek užíván déle než 12 týdnů. Terapeutické zlepšení nemusí být pozorováno několik týdnů po zahájení léčby [7]. Léčba fixní kombinací klindamycinu a tretinoinu v gelu je kontraindikována u pacientů s anamnézou hypersenzitivity na léčivé látky klindamycin a/nebo tretinoin nebo na jakoukoliv pomocnou látku nebo na linkomycin, dále u pacientů s lokální enteritidou, ulcerózní kolitidou nebo kolitidou v důsledku léčby antibiotiky v anamnéze, u pacientů s osobní či rodinnou anamnézou karcinomu kůže, s anamnézou akutních ekzémů, rosacey a periorální dermatitidy a u pacientů s pustulózními a hlubokými cystickými a nodulárními formami akné [7]. V České republice není přípravek dosud k dispozici. V evropských zemích, kde je již užíván, je hodnocen velmi pozitivně a je lékaři řazen mezi léky první volby u výše jmenovaných forem akné (viz osobní konzultace na kongresu EADV, Amsterdam, 2014).

Zařazení mezi ostatní léčiva

Přípravky s fixními kombinacemi účinných látek patří do nové skupiny moderních léčiv určených k lokální léčbě akné. Proti přípravkům monoterapeutickým přinášejí pacientům několik výhod: působí na více patofyziologických faktorů účastnících se na vzniku akné, mají proto větší efekt, rychlejší nástup účinku a zlepšený komfort užívání. Kombinovaná léčba na bázi retinoidu je doporučována experty v současně platných doporučeních a guidelines jako léčba první linie pro většinu pacientů s lehkou až středně těžkou akné [5, 14]. Nový přípravek obsahující fixní kombinaci klindamycinu a tretinoinu v gelu patří mezi tuto skupinu kombinovaných přípravků. Unikátní formulace zajišťuje vynikající kožní tolerabilitu a nízký iritační potenciál ve srovnání s ostatními léky na bázi retinoidů. To by mělo předznamenat lepší compliance a adherenci pacientů k léčbě Clin-RA ve srovnání s řadou jiných přípravků. Fixní kombinace Clin-RA je určena pro léčbu především lehké až středně těžké papulopustulózní akné.