Fixní kombinace latanoprostu s timololem

Glaukom je hlavní příčinou nevratné slepoty, když celosvětově je postiženo 67 milionů osob. Lze předpokládat, že stárnutí populace bude tuto prevalenci ještě zvyšovat. Odhaduje se, že dokonce i v rozvinutých zemích je polovina postižených nediagnostikována nebo neléčena [1]. Cílem terapie je snížení nitroočního tlaku alespoň o 30 % oproti výchozím hodnotám, a tedy zpomalení degenerace optického nervu. Dlouhá léta byla jedinými léčivy k terapii glaukomu cholinergika a sympatomimetika. Až 90. léta přinesla lokální inhibitory karboanhydrázy a selektivní a-adrenergní agonisty (brimonidin). Velkým pokrokem ve farmakoterapii glaukomu bylo zavedení analogů prostaglandinů (latanoprost, isopropylunoproston), které působí odlišným mechanismem účinku než dosud používaná antiglaukomatika. Tento fakt je činí vhodnými ke kombinační léčbě, kterou můžeme dosáhnout zesilujícího účinku. Nové antiglaukomatikum se skládá z fixní kombinace latanoprostu (0,005 %) a timololu (0,5 %) v jedné oční kapce.

Glaukom je hlavní příčinou nevratné slepoty, když celosvětově je postiženo 67 milionů osob. Lze předpokládat, že stárnutí populace bude tuto prevalenci ještě zvyšovat. Odhaduje se, že dokonce i v rozvinutých zemích je polovina postižených nediagnostikována nebo neléčena [1]. Cílem terapie je snížení nitroočního tlaku alespoň o 30 % oproti výchozím hodnotám, a tedy zpomalení degenerace optického nervu.

Dlouhá léta byla jedinými léčivy k terapii glaukomu cholinergika a sympatomimetika. Až 90. léta přinesla lokální inhibitory karboanhydrázy a selektivní a-adrenergní agonisty (brimonidin). Velkým pokrokem ve farmakoterapii glaukomu bylo zavedení analogů prostaglandinů (latanoprost, isopropylunoproston), které působí odlišným

mechanismem účinku než dosud používaná antiglaukomatika. Tento fakt je činí vhodnými ke kombinační léčbě, kterou můžeme dosáhnout zesilujícího účinku. Nové antiglaukomatikum se skládá z fixní kombinace latanoprostu (0,005 %) a timololu (0,5 %) v jedné oční kapce.

Mechanismus účinku

Latanoprost prostřednictvím prostanoidního receptoru FP zvyšuje expresi genů kódujících metaloproteázy (MMP – matrix metalloproteases), které degradují kolagenní vlákna a uvolňují odtok komorové vody v uveosklerálním úhlu [2]. Timolol je farmakologicky neselektivní b-blokátor bez vnitřní sympatomimetické aktivity, jehož mechanismem účinku je snížení produkce nitroočního tlaku, mírně také zvyšuje odtok komorové vody. Pravděpodobným molekulárním podkladem tohoto účinku je snížení hladiny cAMP. Timolol má zanedbatelný vliv na akomodační schopnost oka a velikost zornice [3].

Odlišný mechanismus účinku obou složek je racionálním základem pro jejich kombinaci. Dosažený účinek je vyšší než při použití každé složky jednotlivě. Tento předpoklad byl potvrzen v klinických studiích, když fixní kombinace byla významně účinnější než monoterapie oběma složkami (14,3% pokles nitroočního tlaku oproti 9,6% redukci při latanoprostu; p = 0,05, a 1,7% redukci při timololu; p <0,001).

Farmakokinetika

Jak latanoprost, tak timolol snadno pronikají do komorové tekutiny, latanoprost je pomalu uvolňován z rohovky, kde je hydrolyzován esterázami na biologicky aktivní formu. Maximální koncentrace aktivní formy latanoprostu je dosaženo po 2 hodinách a timololu po 1 hodině od aplikace oční kapky. Latanoprost s timololem nevytváří žádné nežádoucí farmakokinetické ani farmakodynamické interakce. Jejich farmakokinetické parametry (biologická dostupnost, biologický poločas eliminace) se oproti samostatnému podání neliší.

Po jednorázové aplikaci timololu nebo latanoprostu je maximálního snížení nitroočního tlaku dosaženo po 2, resp. 8 až 12 hodinách. Setrvalé snížení nitroočního tlaku (v rozmezí 19–22 mm Hg) nastupuje při použití fixní kombinace latanoprostu s timololem po 7 dnech od zahájení terapie [4]. Obě léčiva jen minimálně pronikají do systémové cirkulace a jejich plazmatické koncentrace jsou zanedbatelné.

Klinické zkušenosti

Latanoprost i timolol jsou již zavedenými antiglaukomatiky, latanoprost patří mezi nejúčinnější léčiva z této skupiny, když byl ve srovnávacích studiích účinnější než timolol, dorzolamid i brimonidin. 

Klinické studie potvrzují předpoklad doplňkového mechanismu latanoprostu s timololem. V 6týdenní multicentrické studii bylo 53 pacientů léčených timololem randomizováno na skupiny timololu, latanoprostu nebo kombinace. Přidání latanoprostu k timololu vedlo k dodatečnému snížení nitroočního tlaku o 5,9 mm Hg (p <0,001), což činilo 25 % [5].

Jiná studie sledovala vhodnost přidání latanoprostu pacientům, kteří byli špatně kontrolováni na kombinaci timolol + dorzolamid (52 pacientů). Po přidání latanoprostu došlo k významnému poklesu nitroočního tlaku o 3,1 mm Hg z výchozí průměrné hodnoty 19,3 mm Hg, tj. o 16 % (p = 0,0001). U více než třetiny pacientů byl pokles tlaku vyšší než 20 % [6].

Kombinace timolol + latanoprost je účinnější než kombinace timolol + dorzolamid. Ukázalo se to ve studii se 148 pacienty se špatně kontrolovaným nitroočním tlakem monoterapií b-blokátorem. Průměrný pokles nitroočního tlaku oproti výchozím hodnotám byl ve skupině timolol + latanoprost o 32 % a ve skupině timolol + dorzolamid o 20 %. Po 3 měsících léčby byl průměrný diurnální pokles tlaku v první skupině o 7,06 mm Hg a ve druhé skupině 4,44 mm Hg (p <0,001) [7].

Placebem kontrolovaná studie s jednorázovým podáním fixní kombinace latanoprostu s timololem (30 pacientů) ukázala, že dochází k průměrnému snížení nitroočního tlaku o 12,4 Ī2,8 mm Hg s maximem po 6,4 hodinách od aplikace. Po 24 hodinách bylo průměrné snížení 9,8 mm Hg a po 48 hodinách 5,7 mm Hg [8].

V multicentrické studii fáze III (436 pacientů léčeno 26 týdnů; průměrná výchozí hodnota 27 mm Hg) byl pokles nitroočního tlaku ve skupině timololu 4,9 %, latanoprostu 9,3 % a ve skupině fixní kombinace 12 % (p <0,001). Ve druhé podobné studii se 418 pacienty (terapie 26 týdnů, výchozí průměrná hodnota nitroočního tlaku 28,7 mm Hg) byly uvedené hodnoty 1,7 %, 9,6 % a 14,3 % (p <0,001).

Indikace

Snížení nitroočního tlaku (IOP) u pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a okulární hypertenzí s nedostatečnou odpovědí na léčbu lokálními

b-blokátory.

Nežádoucí účinky

V klinických studiích (doba sledování 6 měsíců) se potvrdilo, že nežádoucí účinky fixní kombinace latanoprostu a timololu jsou mírné a nevedou k přerušení léčby. Nejčastěji se objevuje přechodné podráždění oka a jeho hyperemie (v 7 a 3 %). Stejně jako při terapii latanoprostem může nastat zvýšení pigmentace duhovky, především u osob se smíšenou barvou duhovky. Přestože systémové účinky jsou zanedbatelné, je třeba s ohledem na přítomnost b-blokátoru v kombinaci být opatrný u pacientů s arytmiemi a asthma bronchiale.

Dávkování

Doporučuje se vkapávat jednu kapku (timolol 0,5 %, latanoprost 0,005 %) do postiženého oka (očí) jedenkrát denně ráno. Podaná dávka by neměla překročit 1 kapku do postiženého oka (očí) denně. V případě, že se podává více lokálních očních léků, je nutné dodržet alespoň pětiminutový interval. V ČR je fixní kombinace latanoprostu s timololem registrována pod názvem Xalacom (Pharmacia). 

Závěr

Ve farmakoterapii glaukomu je obvyklá kombinace více léků s odlišným mechanismem účinku. Výhodné jsou kombinace léčiv, která zvyšují odtok komorové tekutiny (analoga prostaglandinů, cholinergní látky), s léčivy snižujícími její produkci (b-blokátory, inhibitory karboanhydrázy). Se zvyšujícím se počtem léčiv však klesá compliance pacientů k terapii. Proto je výhodné používat kombinované přípravky, ve kterých jsou účinné látky obsaženy v jedné kapce.

Fixní kombinace timololu (0,5 %) s latanoprostem (0,005 %) snižuje nitrooční tlak účinněji než monoterapie timololem nebo latanoprostem a také účinněji než kombinace timololu (0,5 %) s latanoprostem (0,001 %). Nedochází ke změně snášenlivosti takové kombinace a nemění se profil nežádoucích účinků. Ekonomické náklady na fixní kombinaci jsou ve srovnání s užíváním obou léčiv samostatně nižší.