Fixní kombinace niacin/laropiprant – renesance ve skupině hypolipidemik

Kyselina nikotinová (niacin) je nejstarším hypolipidemikem, používá se již více než padesát let k ovlivnění lipidového spektra i kardiovaskulárního rizika. Niacin dokáže snížit hladinu LDL cholesterolu (ch) o téměř 20 %, navozuje pokles koncentrace triglyceridů (TG) o více než 20 % a způsobuje zvýšení hladiny HDL-ch o 20 % (hovoří se o působení niacinu podle pravidla 20 %). Niacin snižuje významně i hladinu lipoproteinu a (Lp(a)) a existují důkazy o schopnosti snížit kardiovaskulární (KV) riziko ve srovnání s placebem; ve studii Coronary Drug Project, provedené v 70. letech, poklesl při podávání niacinu výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod, také se omezila nutnost provedení kardiovaskulárních chirurgických výkonů; po 15letém užívání snížil niacin výskyt kardiovaskulárních příhod i mortalitu [1, 2].

V posledních třech letech se stal středem zájmu pojem reziduální vaskulární riziko; kromě nedostatečné kontroly základních rizikových faktorů zahrnuje také riziko dané aterogenní dyslipidemií, tj. vyšší koncentrací TG a nižší koncentrací HDL-ch. Nízký HDL-ch je znám z epidemiologických studií jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj aterosklerózy a vznik KV nemoci u mužů i žen [3]. Triglyceridy se po dlouhou dobu nepovažovaly za rizikový faktor pro vývoj aterosklerózy, neboť nebylo prokázáno, že by VLDL (obsahující nejvíce TG) měly vztah k rozvoji aterosklerotického plátu, a ani v epidemiologických studiích se nedařilo prokázat (především v multifaktoriálních analýzách) hladinu TG jako nezávislý rizikový faktor pro KV nemoci. Teprve při dalším zkoumání aterogeneze bylo zjištěno, že VLDL jsou zdrojem malých denzních LDL částic, které vykazují vyšší aterogenitu ve srovnání s velkými částicemi.

Aterogenní dyslipidemie je důležitým faktorem reziduálního vaskulárního rizika, jak prokazuje studie PROCAM (the Prospective Cardiovascular Műnster Study) [4]. Sacks a kol. v roce 2002 prokázali u hospitalizovaných nemocných s ischemickou chorobou srdeční ve srovnání s kontrolními osobami, že vyšší hladina TG nebo nižší hodnota HDL-ch zvyšuje reziduální riziko KV chorob, a to i u nemocných s nízkou hladinou LDL-ch (nižší než 1,8 mmol/l). Výskyt obou těchto faktorů současně působí na reziduální riziko synergicky: od nejnižších hodnot TG a nejvyšších hodnot HDL-ch k nejvyšším hodnotám TG a nejnižším hodnotám HDL-ch se zvyšuje toto riziko 10krát [5].

Díky novým poznatkům v oblasti aterogenní dyslipidemie vzrostl opětovný zájem o kyselinu nikotinovou. Výzkum poslední doby odhalil, jak kyselina nikotinová ovlivňuje lipidový metabolismus i jak dochází k rozvoji jejích nežádoucích účinků. Po perorálním podání přechází kyselina nikotinová v rychlém sledu z krve do tukové tkáně, kde se hromadí. V tukové tkáni aktivuje nahromaděná látka receptory GPR109A (tj. receptory pro kyselinu nikotinovou 109A spřažené s G proteiny), které zprostředkovávají její účinky. Byly objeveny tři nové mechanismy působení kyseliny nikotinové [6].

1. Inhibice jaterní diacylglycerol acyltransferázy 2, což vede k inhibici syntézy triglyceridů, a tím k akceleraci degradace apolipoproteinu B, což má za následek nižší sekreci VLDL a LDL částic.
2. Snížení povrchové exprese beta-řetězce jaterní ATP syntázy, což vede ke snížení katabolismu HDL a následně ke zvýšení množství HDL částic.
3. Zvýšení redoxního potenciálu endotelových buněk arterií, což vede k inhibici oxidačního stresu a cévních zánětlivých genů, a tedy k protizánětlivému účinku.

Byl odhalen i mechanismus vzniku vedlejších účinků niacinu, tj. zrudnutí kůže především v obličeji, na krku a v horní části hrudníku, způsobené vazodilatací kožních kapilár, často provázené pocitem horka, pálením nebo i svěděním. Niacin se váže na receptory GPR109A makrofágů a Langerhansových buněk v podkoží, které zprostředkovávají produkci vazodilatačního prostaglandinu D2 a E2 s aktivací receptorů DP1 a EP2/4 ve stěně kožních kapilár. Díky rozpoznání tohoto mechanismu mohl být vyvinut antagonista receptoru DP1 pro prostaglandin D2 – laropiprant, který dokáže zmírnit intenzitu nebo i výskyt vazodilatace kožních kapilár vyvolané niacinem. Kombinace kyseliny nikotinové s laropiprantem činí toto hypolipidemikum lépe snášeným [7]. Zařazení kyseliny nikotinové v kombinaci s laropiprantem mezi současná hypolipidemika na českém trhu bude jistě přínosem především pro redukci reziduálního vaskulárního rizika.

Niacin zatím nebyl překonán v ovlivnění hladin HDL-ch žádným jiným novým hypolipidemikem (kromě torcetrapibu, který však pro své vedlejší účinky nebyl zaveden do klinické praxe). Zvláště kombinace kyseliny nikotinové se statiny se jeví jako velmi nadějná pro léčbu smíšené aterogenní dyslipidemie a ke snížení kardiovaskulárního rizika, jak ukázaly studie HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) [8] a ARBITER 2 (ARterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol study) [9]. V nedávno prezentované klinické studii ARBITER 6-HALTS u nemocných úspěšně léčených statiny (většinou simvastatinem nebo atorvastatinem) byla náhodně přidána do kombinace léčba 10 mg ezetimibu nebo 2 g niacinu ER (extended-release). V obou sledovaných léčebných větvích došlo ke stejnému poklesu hladin LDL-ch, ale ve větvi s niacinem ER došlo navíc k redukci koncentrace TG o 20 % a ke zvýšení koncentrace HDL-ch o 25 % ve srovnání s léčebnou větví, kde byl přidán ezetimib. Lze tím zřejmě vysvětlit vyšší účinnost na regresi aterosklerózy prokázanou větší regresí tloušťky intima-media u nemocných léčených kombinací statin + niacin ER [10].

V současné době probíhající studie HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2011, a studie AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) by měly ukázat, zda kombinovaná léčba statinem s kyselinou nikotinovou ve spojení s laropiprantem bude prospěšná z hlediska snížení kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti u nemocných s KVN, s nízkou hladinou HDL-ch a vysokými hladinami TG a s metabolickým syndromem.

Indikace niacinu s laropiprantem bude vhodná u nemocných, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-ch léčbou statiny nebo u nichž se vyskytuje reziduální vaskulární riziko dané nízkou hladinou HDL-cholesterolu nebo zvýšenou koncentrací TG. Další indikací bude jistě i použití u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří netolerují statiny. Dávkování preparátu bude probíhat postupně: během 1. měsíce se bude podávat 1 g denně, od 2. měsíce léčby 2 g denně v jedné večerní dávce. Adherenci k léčbě ovlivní jistě motivace nemocného, kterému bude třeba předem vysvětlit možnost výskytu nežádoucích vedlejších účinků s upozorněním, že tyto účinky se nemusí projevit u každého nemocného anebo mohou být jen přechodné. Pacient by měl být seznámen s možností prevence nežádoucích jevů, tj. měl by být informován o doporučeném užívání léčivého přípravku ve večerních hodinách, nejlépe před spaním, kdy je vhodné zapít jej studeným nealkoholickým nápojem a zajíst malým množstvím lehké nízkotučné stravy. Tato opatření umožní významně snížit riziko výskytu nežádoucích účinků, a tím pomohou zvýšit adherenci pacientů k léčbě.