Fixní kombinace palonosetronu s netupitantem v antiemetické profylaxi

Souhrn:
Nevolnost a zvracení po protinádorové chemoterapii je multifaktoriální proces, na němž se podílí několik nervových drah a receptorů, a proto není možno najít jediný lék, který by byl plně účinný. Prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie jde především o působení serotoninu na receptorech 5-HT3 a v dalších dnech o působení substance P na receptorech NK1. Palonosetron je specifickým inhibitorem receptorů 5-HT3, patří již do druhé generace těchto inhibitorů, vyznačuje se prodlouženým působením a vysokou účinností především v akutní fázi. Netupitant je novým specifickým inhibitorem receptorů NK1, má dlouhý biologický poločas eliminace a působí proti odlišnému mechanismu zvracení v opožděné fázi. První dostupná fixní kombinace obou těchto látek (NEPA) v jedné tabletě přináší možnost ovlivnění obou hlavních signalizačních drah s výhodou synergního působení. Vzhledem k dlouhému biologickému poločasu eliminace obou složek je možno podat jednu dávku pro celý cyklus chemoterapie a zajistit tak optimální spolupráci nemocného. Fixní kombinace NEPA může přispět ke zvýšené účinnosti antiemetické profylaxe cestou snazšího dodržování dostupných standardních doporučení pro pacienty s emetogenní chemoterapií.

Key words:
chemotherapy induced nausea and vomiting – 5-HT3 receptor inhibitors – NK1 receptor inhibitors – netupitant – palonosetron.

Summary:
Pathogenesis of chemotherapy induced nausea and emesis is a multifactorial process involving several signaling pathways and receptors, so it is not expected to find an individual drug to be fully effective in prevention of these side effects. While serotonin signaling through 5-HT3 receptors is crucial during the first 24 hours, substance P binding to NK1 receptors plays a role in the following days. Palonosetron is a specific 5-HT3 receptor inhibitor of the 2nd generation with prolonged action that is highly effective in acute phase. Netupitant is a new specific inhibitor of NK1 receptors with a long elimination half life, which is effective against distinct mechanism of vomiting in delayed phase. The first available fixed combination of these two drugs (NEPA) in one tablet brings an opportunity to suppress both of these signaling pathways with the advantage of synergic effect. Owing to the long half life of both compounds, it is possible to give only one dose for the whole cycle of chemotherapy, thus ensuring the optimal compliance of the patient. Fixed combination of NEPA may increase the effect of antiemetic prophylaxis by making adherence to available guidelines easier in patients with emetogenic chemotherapy.

Úvod

Nevolnost a zvracení po protinádorové chemoterapii (chemotherapy‑induced nausea and vomiting, CINV) je multifaktoriální proces, který zahrnuje přinejmenším několik neurotransmiterů a receptorů. Za dva hlavní mediátory emetogenní signalizace jsou dnes považovány serotonin a substance P. Serotonin způsobuje zvracení cestou aktivace receptorů 5HT₃ v akutní fázi po podání chemoterapie a substance P má zásadní význam pro zvracení v opožděné fázi svou aktivací neurokininových receptorů NK₁.

Z uvedených důvodů není možno najít jednotlivou léčivou látku, která by byla plně účinná při prevenci nevolnosti a zvracení po emetogenní chemoterapii. Proto se dnes standardním postupem v profylaxi těchto závažných vedlejších účinků onkologické léčby stává volba kombinovaných antiemetických režimů.

Kombinace palonosetronu s netupitantem ovlivňuje obě hlavní nervové dráhy, které se podílejí na zvracení po chemoterapii. Palonosetron tlumí mechanismus vzniku akutního zvracení a netupitant působí proti mechanismu zvracení v opožděné fázi. První dostupná fixní kombinace obou těchto látek v jedné tabletě přináší výhodu účinné profylaxe zvracení v celém období pěti dnů po zahájení chemoterapie.

Palonosetron

Palonosetron je vysoce selektivní kompetitivní antagonista receptorů 5‑HT₃ druhé generace, který má oproti starším inhibitorům 5‑HT₃ až stokrát vyšší afinitu k receptorům a podstatně delší terminální plazmatický poločas eliminace – přibližně 40 hodin [1]. Vysoká afinita je vysvětlována alosterickou vazbou do nesubstrátového místa receptoru, která usnadňuje ortosterickou vazbu druhé molekuly palonosetronu do samotného vazebného místa pro serotonin. Alosterická interakce palonosetronu spouští v samotném receptoru změny vedoucí k jeho zanoření do buňky, internalizaci receptoru, a tím přispívá k jeho dlouhodobé inhibici, která přetrvává déle než samotná vazba léčiva na receptor a která se jeví jako zdánlivě ireverzibilní.

V perorální formě se palonosetron po jednorázovém podání dobře vstřebává s vysokou biologickou dostupností až 97 %, s časem do dosažení maximální koncentrace v plazmě kolem 5 hodin. Z podané dávky je přibližně polovina metabolizována v játrech působením cytochromu P450, především izoenzymu 2D6 (CYP2D6) s malým přispěním CYP1A2 a CYP3A4, přičemž dva hlavní metabolity mají zanedbatelnou účinnost. Asi 40 % léčiva je vyloučeno v nezměněné podobě ledvinami. Na farmakokinetiku léčiva nemají významný vliv věk, jaterní dysfunkce ani lehká či středně těžká porucha renálních funkcí. Výhodou palonosetronu je jeho nízký potenciál pro vznik lékových interakcí.

Netupitant

Netupitant je nový vysoce selektivní antagonista receptorů NK₁, na nichž působí inhibici vazby přirozeného ligandu z rodiny tachykininů, substance P. Tyto receptory mají hojné zastoupení v prodloužené míše v oblasti area postrema, která obsahuje chemorecepční spouštěcí zónu, a jsou obsaženy také v periferní nervové tkáni v zažívacím traktu [1].

Netupitant se po perorálním podání vstřebává ze zažívacího traktu, přičemž maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 5 hodin. Studie s pozitronovou emisní tomografií ukázaly, že léčebná dávka léčiva proniká do centrálního nervového systému, kde obsazuje více než 90 % receptorů NK₁ [2].

Netupitant je metabolizován především izoenzymem CYP3A4 a v podstatně menší míře se na metabolismu podílejí i CYP2C9 a CYP2D6. Netupitant je substrátem pro CYP3A4 a současně je jeho středně silným inhibitorem. Protože CYP3A4 se podílí na metabolismu velkého počtu léčiv, je třeba počítat s možností lékových interakcí. Poločas eliminace netupitantu je dlouhý, činí v průměru 96 hodin. Netupitant je včetně svých tří hlavních metabolitů vylučován převážně jaterní cestou do žluči.

Fixní kombinace netupitantu s palonosetronem

Jde o výhodnou kombinaci dvou léčiv, která se doplňují ve svém účinku na dvě hlavní signalizační dráhy zvracení po chemoterapii. Dlouhý poločas eliminace obou složek umožňuje perorální podání jedné dávky pro celý cyklus protinádorové léčby. Navíc se ukazuje, že účinek obou látek podaných společně je synergní.

Synergní působení bylo prokázáno pomocí modelu in vitro se zvířecími buňkami NG108‑15, které na svém povrchu obsahují jak receptory NK₁, tak i receptory 5HT₃ [3]. V tomto experimentu byla kombinace netupitantu a palonosetronu účinná i při užití podprahových dávek obou uvedených látek. Přitom bylo vyloučeno, že by palonosetron nebo netupitant působily cestou jiných podtypů receptorů NK, jmenovitě receptorů NK2 nebo NK3. I když experiment uskutečněný in vitro nepostihuje celou komplexnost emetické signalizace probíhající in vivo, přispívají tyto poznatky k vysvětlení účinku uvedených léčiv v klinických studiích.

Několika nezávislými experimenty provedenými in vitro bylo prokázáno, že netupitant způsobuje svou vazbou na receptory NK₁ částečnou internalizaci těchto receptorů, tedy jejich dočasný přesun do nitra buňky [4]. Internalizace receptorů byla již dříve prokázána po vazbě palonosetronu na receptory 5HT₃. Nové poznatky však ukazují, že vazba palonosetronu na receptory 5HT₃ způsobuje nepřímo také částečnou internalizaci receptorů NK₁. Účinek kombinace netupitantu s palonosetronem na internalizaci receptorů NK₁ je aditivní.

Vzájemná interakce mezi signalizační cestou receptorů 5HT₃ a NK₁ byla v posledních letech prokázána v několika nezávislých laboratořích [3]. V experimentu s buňkami NG108‑15 inhiboval palonosetron mobilizaci nitrobuněčných iontů vápníku působením substance P na receptorech NK_1. Přesný mechanismus, jakým palonosetron ovlivňuje signalizační dráhu NK₁ a tím působí proti opožděnému zvracení, zatím není znám.

Vzájemná interakce obou složek této fixní kombinace byla ověřována ve skupině 18 zdravých dobrovolníků ve věku 18–43 let s rovnoměrným zastoupením pohlaví [5]. Expozice netupitantu v dávce 450 mg nebyla ovlivněna současně podaným palonosetronem v dávce 0,75 mg a stejně tak nebyla expozice palonosetronu nijak ovlivněna současným podáním netupitantu.

Výsledky velkých klinických studií

Účinnost a bezpečnost léčby fixní kombinací netupitant/palonosetron (NEPA) byla až dosud ověřena ve třech velkých randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích s celkovým počtem více než 2 500 pacientů.

Velké studie s antiemetickou profylaxí, prováděné v posledních patnácti letech, používají jednotný způsob hodnocení účinnosti. Hodnocena je zvlášť akutní fáze (0–24 hodin) a zvlášť opožděná fáze (25–120 hodin), ale pro klinickou praxi je obvykle rozhodující celé období 0–120 hodin. Kompletní odpověď (complete response, CR) na antiemetickou profylaxi je definována jako nulový výskyt zvracení současně bez nutnosti použít záchrannou antiemetickou medikaci. Tento ukazatel tedy přímým způsobem nehodnotí nevolnost, která je patofyziologicky poněkud odlišným fenoménem. Kompletní ochrana (complete protection, CP) proti vzniku nevolnosti a zvracení pak je parametr, který hodnocení nevolnosti zahrnuje. U nemocného s kompletní ochranou před vznikem nežádoucích gastrointestinálních účinků chemoterapie nejenže nedošlo ani k jedné epizodě zvracení a nebylo třeba záchranné antiemetické medikace, ale navíc nedošlo ani k významné nevolnosti, což v analogové škále 0–100 mm znamená, že nedošlo k nevolnosti větší než 25 mm.

Studie s vysoce emetogenní chemoterapií

V klinické studii 2. fáze s celkovým počtem 677 zhodnocených pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií na bázi cisplatiny byla testována účinnost tří různých dávek netupitantu v kombinaci s palonosetronem podávaným v tabletách o síle 0,5 mg [6]. Studie byla provedena v Rusku a na Ukrajině v roce 2008, nemocní byli podle typu antiemetické profylaxe randomizováni do pěti skupin, každá s počtem 135–143 pacientů. Ve všech skupinách byl součástí profylaxe CINV dexamethason podávaný čtyři dny (ve skupinách s inhibitorem NK₁ první den v dávce 12 mg a 2.–4. den 4 mg podávané 2× denně, ve skupině bez inhibitoru NK₁ první den v dávce 20 mg a 2.–4. den 8 mg podávaných 2× denně). Nemocným ve třech skupinách byla podávána kombinace netupitantu v dávce 100 mg, 200 mg nebo 300 mg spolu s palonosetronem vždy ve stejné dávce 0,5 mg, zatímco ve dvou skupinách ke srovnání byl podáván buď palonosetron bez inhibitoru NKK1 nebo ondansetron s aprepitantem ve standardním dávkování. Nemocní dostávali svůj první cyklus chemoterapie s cisplatinou 50 mg/m2 a více v jedné dávce, většina z nich v kombinaci s dalšími cytotoxickými léčivy (85 %). Zastoupení typů nádoru v podskupinách bylo rovnoměrné (nádor plic přibližně 28 %, hlavy a krku 20 %, ovaria 16 %, urogenitální 14 %, žaludku 6 %), požadován byl výkonnostní stav podle Karnofského indexu 70 a více.

Účinnost profylaxe NEPA byla nejvyšší v podskupině pacientů s nejvyšší dávkou netupitantu 300 mg, která proto byla v primární analýze srovnána s účinkem palonosetronu. Kompletní odpovědi za celou dobu 0–120 hodin bylo při podávání NEPA dosaženo u 89,6 % ze 143 nemocných, zatímco při podávání palonosetronu u 76,5 % pacientů (p = 0,004). Ve studii byl také srovnán účinek NEPA s dosud standardní trojkombinací ondansetronu s aprepitantem a dexamethasonem, při níž dosáhlo CR 86,6 % nemocných. Kompletní ochrany (nejen před zvracením, ale i před významnou nevolností) za celou dobu 0–120 hodin bylo dosaženo u 83,0 % nemocných z podskupiny s léčbou NEPA, u 69,9 % pacientů z podskupiny s léčbou palonosetronem a u 78,4 % nemocných z podskupiny s kombinací ondansetronu s aprepitantem (graf 1). Při hodnocení sekundárního ukazatele samotné nevolnosti bylo v podskupině s léčbou NEPA 89,6 % pacientů bez významné nevolnosti, zatímco v podskupině palonosetronu to bylo 79,4 % a při podávání ­ondasetronu s ­aprepitatem 85,8 % nemocných.

Rozdíly v parametrech CR a CP za celou dobu 0–120 hodin mezi NEPA a palonosetronem přesahovaly 10 procentních bodů, tedy hranici klinické významnosti. Přínos netupitantu byl patrný u obou pohlaví, ale u žen byly rozdíly v CR proti palonosetronu větší než u mužů (14,6 % vs. 9,5 %).

Studie se středně emetogenní chemoterapií

Klinická studie 3. fáze zahrnula 1 449 nemocných se středně emetogenní chemoterapií; z nichž 724 nemocným byla podána NEPA s dávkou dexamethasonu redukovanou vzhledem ke známé interakci na 12 mg a 725 nemocným byl podán perorální palonosetron 0,5 mg s plnou doporučenou dávkou dexamethasonu 20 mg vždy pouze jeden den [7]. Skupinu pacientů tvořily ženy průměrného věku 54 let s karcinomem prsu (98 % případů), chemoterapie zahrnovala ve všech případech kombinaci antracyklinu s cyklofosfamidem.

Účinnost hodnocená podle CR za 0–120 hodin dosáhla v podskupině s NEPA 74,3 % a v podskupině palonosetronu 66,6 % (p = 0,001). Celkově nižší účinnost ve srovnání s výše uvedenou studií s vysoce emetogenní chemoterapií odpovídá dominantnímu zastoupení žen v mladším věku, a je tedy potvrzením významnosti rizikových faktorů CINV z pohledu pacienta. Kompletní ochrany před vznikem CINV bylo dosaženo u 63,8 % oproti 57,9 % nemocných v těchto podskupinách, bez významné nevolnosti bylo 74,6 % oproti 69,1 % nemocných.

I když rozdíl v CR a CP nepřesahuje hranici 10 procentních bodů (arbitrární hranici klinické významnosti), je účinnost NEPA v profylaxi CINV při cytotoxické léčbě kombinací antracyklinu s cyklofosfamidem signifikantně vyšší než účinnost palonosetronu. Vliv nevolnosti a zvracení na běžnou denní aktivitu pacienta byl v této studii zhodnocen pomocí dotazníku, který nemocní vyplňovali šestý den po zahájení léčby (Functional Living Index‑Emesis, FLIE). Podíl jedinců, u nichž tyto potíže neovlivňovaly běžnou denní aktivitu, byl ve skupině s NEPA signifikantně vyšší než ve skupině s palono­setronem (78,5 % vs. 72,1 %, p = 0,005).

Studie hodnotící bezpečnost léčby při opakovaných cyklech chemoterapie

Studie 3. fáze zhodnotila bezpečnost a znovu také účinnost NEPA v profylaxi CINV při léčbě vysoce a středně emetogenní chemoterapií jinou, než je kombinace antracyklinu s cyklofosfamidem [8]. Celkem 412 nemocných bylo randomizováno v poměru 3 : 1 do podskupin podle typu profylaxe (NEPA versus palonosetron s aprepitantem). V obou případech byl součástí profylaxe perorální dexamethason, který byl u vysoce emetogenní chemoterapie podáván čtyři dny a u středně emetogenní jen jeden den (první den vždy v dávce 12 mg, další dny 8 mg ráno). Nemocní byli sledováni od prvního cyklu léčby, přičemž 75 % z nich dokončilo čtyři cykly a 40 % léčených dokončilo šest cyklů chemoterapie.

Celkový počet cyklů v obou skupinách činil 1 961, v podskupině s léčbou NEPA 1 446 cyklů a v podskupině s léčbou aprepitantem 515 cyklů. V podskupině s léčbou NEPA měli nemocní o něco závažnější charakteristiku nádoru (plicní nádor 39,6 % vs. 30,8 %, metastatické onemocnění 51,9 % vs. 43,3 %).

Nežádoucí účinky spojené s antiemezí se vyskytly u 10,1 % nemocných z podskupiny s léčbou NEPA a u 5,8 % nemocných ze skupiny s léčbou aprepitantem. Téměř všechny případy byly mírné až střední intenzity, jediným případem s nutností přerušit léčbu byla akutní psychóza u nemocného léčeného NEPA, která však mohla souviset s podáním dexamethasonu. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který mohl souviset s léčbou NEPA, byla bolest hlavy u 3,6 % a zácpa u 1,0 % léčených.

Při pečlivém monitorování možné kardiální toxicity byla u každého pacienta při každém cyklu provedena čtyři vyšetření křivky EKG s přesným měřením intervalů QTc, dvě vyšetření hodnoty troponinu a při posledním cyklu i vyšetření ejekční frakce levé komory ke srovnání se vstupní hodnotou. Výskyt změn intervalu QTc byl zjištěn pouze v několika cyklech léčby vždy jen u jednoho nemocného a byl hodnocen jako nevýznamný. Hodnota troponinu se po podání NEPA zvýšila nad normu u 2,3 % a po podání aprepitantu u 2,9 % léčených, opět jako nevýznamný nález. Nedošlo k žádné významné změně ejekční frakce levé komory.

Léčba NEPA byla celkově zhodnocena jako bezpečná a dobře tolerovaná.

Účinnost NEPA podle parametru CR za celou dobu 0–120 hodin se v jednotlivých cyklech chemoterapie pohybovala v rozmezí 81–92 %, ve skupině s aprepitantem mezi 76–88 %, přičemž efekt přetrvával až do šestého cyklu bez ztráty účinnosti. Při srovnání s aprepitantem byla účinnost léčby NEPA ve všech cyklech numericky (nikoliv však statisticky) o 2–7 procentních bodů vyšší. Účinnost byla vysoká také v profylaxi nevolnosti, když 84–92 % nemocných s NEPA bylo bez významné nevolnosti.

Lékové interakce při podávání NEPA

Netupitant jako středně silný inhibitor izoenzymu CYP3A4 může v kombinaci s léčivy, která jsou substráty tohoto izoenzymu, způsobit zvýšenou expozici těmto léčivům. Obecně jsou inhibitory CYP3A4 posuzovány podle změřené interakce s reprezentativním substrátem CYP3A4, kterým je většinou midazolam. Pokud testovaná látka zvýší expozici midazolamu podle plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC, area under curve) více než pětkrát, je klasifikována jako silný inhibitor CYP3A4, pokud je AUC midazolamu zvýšena 2–5krát proti samotnému midazolamu, jde o středně silný a při méně než dvojnásobném zvýšení o slabý inhibitor CYP3A4.

Ve studii s 20 zdravými dobrovolníky byla při léčbě kombinací netupitantu s midazolamem AUC midazolamu větší o 144 % (tedy 2,4krát) a maximální koncentrace v plazmě cmax vyšší o 40 % než po podání samotného midazolamu. Farmakokinetické hodnoty netupitantu přitom změněny nebyly.

Při podávání kombinace netupitantu s jiným substrátem CYP3A4, erythromycinem, byly AUC a cmax erythromycinu pouze o 30 % vyšší než po samotném erythromycinu. Profil netupitantu opět ovlivněn nebyl.

Netupitant signifikantně zvýšil expozici perorálnímu dexamethasonu v závislosti na dávce. Při třídenním podávání dexamethasonu a po podání jedné dávky netupitantu byla AUC dexamethasonu první den zvýšena o 72 % a další dny o 140 % ve srovnání s léčbou samotným dexamethasonem. Maximální plazmatická koncentrace byla první den vyšší pouze o 11 %, ale čtvrtý den o 75 %. Autoři doporučují snížení dávky perorálního dexamethasonu o 50 %, pokud je podáván spolu s netupitantem. Redukce dávky se týká i následujících dnů po jednorázovém podání netupitantu. V rámci antiemetických režimů však přichází do úvahy zkrácené podávání dexamethasonu.

Jiná studie se zdravými dobrovolníky testovala potenciál fixní kombinace NEPA pro lékové interakce za pomoci silného inhibitoru CYP3A4 ketoconazolu a za pomoci induktoru CYP3A4 rifampicinu.

Ketoconazol při současném podání s NEPA signifikantně zvýšil AUC netupitantu o 80 % a cmax o 25 % oproti samotné kombinaci NEPA, přičemž zvýšení AUC bylo hodnoceno jako klinicky významné. Při podávání palonosetronu činilo zvýšení stejných parametrů jen 10–15 % a bylo hodnoceno jako klinicky nevýznamné.

Rifampicin při současném podání s NEPA naopak snížil expozici netupitantu, AUC netupitantu byla o 82 % a c_max o 62 % nižší než při podávání samotné NEPA. Účinnost netupitantu může být při léčbě rifampicinem významně snížena, a proto je doporučeno se této kombinaci vyhnout. Při podávání palonosetronu v kombinaci s rifampicinem byla AUC palonosetronu nižší pouze o 19 % a c_max o 15 %, což autoři zhodnotili jako interakci nevýznamnou.

Hormonální kontraceptivum ethinylestradiol/levonorgestrel vykazuje při podání spolu s NEPA signifikantně vyšší expozici gestagenní složce levonorgestrelu s AUC vyšší o 46 %, ale jen nevýznamně vyšší AUC ethinylestradiolu o 16 % proti samotnému kontraceptivu. Tato interakce není považována za klinicky významnou, a proto ani není doporučena úprava dávky kontraceptiv.

Popsané interakce jsou charakteristické pro celou skupinu inhibitorů NK₁, a jsou tedy obdobné jako u aprepitantu, který je v klinickém používání již delší dobu. Netupitant však na rozdíl od aprepitantu neovlivňuje funkci CYP2C9, a proto nevstupuje do interakcí s warfarinem. Ve srovnání s aprepitantem spočívá určitá výhoda netupitantu také v tom, že po jeho podání nedochází ve druhém týdnu k indukci CYP3A4.

Klinický význam interakcí netupitantu

Kombinace netupitantu se silnými induktory CYP3A4, jako je rifamcipin, vede k významnému snížení účinku netupitantu, a proto je doporučeno se jí vyhnout. Kombinace s inhibitory CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika, zvyšuje expozici netupitantu, což však vzhledem k jeho jednorázovému podání nevyžaduje zvláštní opatření. Při kombinaci s kortikosteroidy, které jsou substráty CYP3A4, je doporučeno snížit dávky kortikosteroidů na polovinu.

Kombinace s cytotoxickými léky, které jsou také substráty CYP3A4, většinou nebyly hodnoceny jako klinicky závažné. K mírnému zvýšení plazmatických koncentrací cytotoxických léčiv může dojít při současném podání s taxany, vinca alkaloidy a s antracykliny, zejména s doxorubicinem. Přesto ve zmíněné studii se středně emetogenní chemoterapií, v níž bylo 724 nemocných léčeno kombinací NEPA spolu s antracykliny, byl profil nežádoucích účinků obdobný jako u samotného palonosetronu a nebyl zaznamenán ani jeden závažný nežádoucí účinek [7]. Podobně tomu bylo ve třetí výše uvedené velké klinické studii, primárně testující bezpečnost, v níž byla kombinace NEPA podávána spolu s různými cytotoxickými léčivy (cisplatina, oxaliplatina, karboplatina, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, doxorubicin, ifosfamid, cyklofosfamid, vysoká dávka cytarabinu), přičemž byla velmi pečlivě monitorována kardiotoxicita po dobu až šesti cyklů chemoterapie [8].

Závěr

Fixní kombinace kompetitivního antagonisty receptorů 5‑HT₃ s inhibitorem receptorů NK₁ představuje jedinečnou možnost potlačení obou hlavních cest emetogeneze po chemoterapii, navíc s využitím synergního účinku. Jednoduchá perorální forma dvou léčiv s dlouhým poločasem eliminace přináší výhodu jednorázového podání pro celý cyklus chemoterapie, ale i v tomto případě je standardním postupem přidat dexamethason.

Obě složky této fixní kombinace charakterizuje nízký výskyt nežádoucích účinků, které jsou většinou jen mírné nebo střední intenzity. Vzhledem k obsahu vysoce specifického inhibitoru receptorů 5HT₃ palonosetronu je riziko kardiálních vedlejších účinků minimální. Netupitant má určitý potenciál pro vznik lékových interakcí, a proto je ­namístě opatrnost.

Kombinace NEPA může přispět ke zvýšení účinnosti profylaxe CINV a ke snížení známých rozdílů mezi doporučenými postupy a klinickou praxí. Podle některých autorů jsou standardní doporučení pro antiemetickou profylaxi z různých důvodů dodržována pouze ze 30 % [11]. Kombinace NEPA spolu s dexamethasonem může adherenci k těmto obecně známým doporučením zvýšit.