Fixní kombinace ramiprilu s felodipinem – moderní terapie hypertenze

Léčba hypertenze je v běžné populaci obvykle nedostatečná, jen malá část pacientů dosahuje optimálních hodnot krevního tlaku, nabývá na významu kombinovaná terapie antihypertenzivy s odlišným mechanismem účinku. S ohledem na adherenci nemocných k léčbě jsou výhodné kombinované přípravky. Fixní kombinace antagonisty kalciových kanálů felodipinu s inhibitorem ACE ramiprilem je dostatečně účinná v prevenci kardiovaskulárních onemocnění a dlouhodobý účinek obou složek umožňuje podávání jednou denně.

Úvod

Kombinovaná terapie hypertenze je v současné době považována za jediné řešení nedostatečné kontroly hypertenze. Pouze 20 % všech hypertoniků dosahuje léčbou cílových hodnot krevního tlaku (TK) < 140/90 mm Hg. Je známo, že monoterapie je účinná pouze u necelé třetiny hypertoniků. Kombinací dvou antihypertenziv podávaných v nižších dávkách je možné podle současných doporučení zahájit farmakologickou léčbu hypertenze. Existuje zatím pět základních tříd antihypertenziv, jež jsou podle výsledků velkých mortalitních studií účinná v redukci kardiovaskulární a celkové úmrtnosti: diuretika, b-blokátory, antagonisté kalciových kanálů, inhibitory ACE a inhibitory receptorů AT₁ pro angiotenzin II (sartany). Kombinace novějších antihypertenziv, tj. antagonistů kalciových kanálů a inhibitorů renin-angiotenzinového systému, o jejichž dalších antisklerotických, antikoagulačních, kardio-, vazo- a nefroprotektivních účincích přibývají četné důkazy, stále častěji nahrazuje kombinaci starších antihypertenziv, tj. diuretik a b-blokátorů. Studie ASCOT prokázala, že léčba amlodipinem v kombinaci s perindoprilem byla výrazně účinnější při hodnocení všech primárních i sekundárních cílů studie ve srovnání s léčbou thiazidovým diuretikem a atenololem; kombinace modernějších antihypertenziv snížila relativní riziko vzniku diabetu o 30 % [1].

Thiazidová diuretika jsou nenahraditelnými antihypertenzivy, nejvhodnějšími do kombinace jako třetí léčivo. Svým účinkem na vylučování sodíku a následně vody snižují významně krevní volum a potencují účinky jiných antihypertenziv (nejvíce inhibitorů renin-angiotenzinového systému). Naproti tomu b-blokátory, jak zjišťují poslední metaanalýzy, nejsou v léčbě hypertenze tak účinné v protekci cévních mozkových příhod, jak se předpokládalo; jejich místo zůstává především v léčbě nemocných po infarktu myokardu s hypertenzí nebo i bez hypertenze.

Kombinace ramiprilu s felodipinem

Na trhu se objevil Triasyn, nový přípravek pro kombinační terapii hypertenze složený z moderních antihypertenziv – z inhibitoru ACE ramiprilu a z antagonisty kalciových kanálů felodipinu. Ve složení kombinovaných tablet mohou být obě komponenty zastoupeny dávkami 2,5 mg nebo 5 mg. Fixní kombinace dvou léčiv je výhodná především kvůli adherenci nemocných k léčbě. Léčba hypertenze je celoživotní záležitostí; je prokázáno, že čím méně tablet nemocný užívá, tím lepší je dlouhodobá adherence k terapii. Význam kombinační terapie multifaktoriální nemoci arteriální hypertenze je neoddiskutovatelný a vhodný výběr léčiv může přispět na jedné straně k maximalizaci účinnosti dané kombinace a na druhé straně k minimalizaci jejích nežádoucích účinků.

Optimální působení na TK bylo zjištěno u dávek 5 mg ramiprilu v kombinaci s 5 mg felodipinu (viz tab. 1). Otázkou zůstává, zda tyto dávky jednotlivých složek přípravku budou mít vedle účinku na snížení TK také dostatečné ostatní účinky, tj. antiproliferativní, antisklerotické a působení na kardiovaskulární a celkovou mortalitu.

Klinické studie

Dlouhodobý účinek ramiprilu a felodipinu umožňuje podávání kombinovaného přípravku 1krát denně, a to s vyšším účinkem, než vykazují jednotlivé složky samostatně. O ramiprilu i felodipinu existují dostatečné údaje týkající se účinnosti při snižování krevního tlaku i účinnosti v redukci výskytu komplikací hypertenze – zejména kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti.

Ramipril

Ramipril je moderní inhibitor ACE, o němž je k dispozici dostatek údajů ze studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), kde přínos z léčby ramiprilem v dávce 10 mg denně byl významně vyšší u vysoce rizikových osob oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo; relativní riziko (RRR) primárních cílů, mezi něž patřil infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo kardiovaskulární úmrtí, bylo redukováno o 24 %. Podstudie Micro-HOPE prokázala kromě kardioprotektivních účinků i účinky nefroprotektivní u nemocných s mikroalbuminurií a diabetem. Prodloužení studie HOPE o dalších 2,6 let, do něhož bylo zahrnuto necelých 70 % nemocných z obou původních větví, se nazývá HOPE TOO, tj. HOPE The Ongoing Outcomes. Všichni nemocní začali v prodloužené studii užívat ramipril v dávce 10 mg. V této prodloužené době nebyl významný rozdíl ve výskytu primárních endpointů mezi skupinou původně léčenou ramiprilem a skupinou původně léčenou placebem, ale pokud se analyzovala data za celých 7,1 let, nemocní léčení ramiprilem od začátku studie HOPE měli výrazně nižší výskyt infarktu myokardu, cévních mozkových příhod a všech kardiovaskulárních úmrtí (o 17 %) ve srovnání se skupinou, která původně dostávala placebo. Tento rozdíl přetrvával nadále, tzn. zavedená léčba ramiprilem u placebové skupiny „nedohonila" nižší výskyt kardiovaskulárních nemocí, který vykazovala skupina léčená od zahájení studie HOPE. Podobný efekt měla dlouhodobá léčba ramiprilem na prevenci vzniku nového diabetu. Během 7,1 let sledování byl zaznamenán významně nižší výskyt diabetu ve skupině léčené ramiprilem i oproti skupině (původně dostávající placebo) s léčbou ramiprilem trvající kratší dobu (2,6 let). Lze konstatovat, že čím déle trvá léčba ramiprilem, tím větší je účinnost v prevenci rozvoje diabetu [2–4].

Felodipin

Felodipin je moderní dlouhodobě působící antagonista kalciových kanálů, který má pomalý nástup účinku, a proto reflexně nezvyšuje úroveň sympatické nervové aktivity, jak to bylo prokázáno u krátkodobě a rychle působícího nifedipinu. Studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) prokázala, že intenzivní léčba hypertenze felodipinem (v kombinaci s inhibitorem ACE nebo s b-blokátorem), která vedla ke snížení diastolického TK < 85 mm Hg u nemocných s hypertenzí bez diabetu a TK < 80 mm Hg u hypertoniků s diabetem, měla největší efekt na redukci velkých kardiovaskulárních příhod, tj. fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu, fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody a ostatních kardiovaskulárních úmrtí [5]. Velmi dobrý účinek mělo přidání felodipinu ke stávající léčbě u vysoce rizikových nemocných nebo u nemocných s již proběhlými kardiovaskulárními nemocemi v anamnéze na snížení relativního rizika všech sledovaných kardiovaskulárních příhod i na celkovou úmrtnost (27–37 %) ve studii FEVER [6].

Všechny zmíněné studie prokazují, že ramipril i felodipin jsou moderní vysoce účinná a dobře tolerovaná antihypertenziva, jejichž kombinace bude splňovat současné požadavky na antihypertenzní terapii, tj. výborné antihypertenzní, organoprotektivní a metabolicky příznivé účinky, které zajistí významnou prevenci kardiovaskulárních nemocí.