Fixní trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin v léčbě arteriální hypertenze

Hypertenze stále zůstává dominantní příčinou kardiovaskulární morbidity v České republice i celosvětově. Přes rozsáhlou edukaci odborné i laické veřejnosti přetrvává alarmující neúspěch v dosahování cílového krevního tlaku, i když evidence prospěšnosti tohoto snažení je rozsáhlá a bohatě prověřená. Hlavním úkolem léčby hypertenze ve 21. století je kromě snahy o dosažení ciferného cíle i výběr metabolicky přívětivých léků, volba léků prokazatelně snižujících riziko smrti a kardiovaskulárních příhod u konkrétního pacienta, a hlavně důraz na zachování dlouhodobé adherence pacienta k léčbě.

Úvod do problematiky léčby

Nejaktuálnější epidemiologická data potvrzují, že celosvětová prevalence hypertenze dosahuje v průměru 34–40 % s nárůstem korelujícím s věkem. Ve východních zemích je navíc stále zaznamenáván výrazný meziroční vzestup. Snížení krevního tlaku pod doporučenou hodnotu 140/90 mm Hg je v klinické praxi splněno u méně než jedné čtvrtiny pacientů, přestože důležitost dosažení tohoto cíle ve snížení morbidity a mortality je podepřena řadou důkazů [1].

Ačkoli máme k dispozici celou paletu antihypertenziv, jen malá část nemocných je kompenzována monoterapií a více než 75 % pacientů potřebuje kombinační léčbu [2]. Bylo prokázáno, že přidání dalšího léku je až pětkrát účinnější než navyšování dávky původní medikace. Využití fixní kombinace již při zahájení léčby středně těžké a těžké hypertenze anebo u vysoce rizikových pacientů dovoluje rychlejší dosažení cílových hodnot, snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků při použití nižších dávek jednotlivých komponent, a tento postup je proto doporučen Českou i Evropskou společností pro hypertenzi (ČSH, ESC/ESH, European Society of Cardiology/European Society of Hypertension) [1, 3, 4]. Použití lékových kombinací navíc prokazatelně snižuje i procento kardiálních, koronárních a cerebrovaskulárních příhod [5]. Významně také stoupá adherence pacientů k léčbě, což je dáno nižším počtem užitých tablet a také rychlejším efektem ve smyslu poklesu krevního tlaku k cílovým mezím, který pacienty motivuje k další spolupráci. Metaanalýzou 68 studií bylo zjištěno, že fixní kombinace snižuje riziko non-compliance o 26 % oproti léčbě volnou kombinací identických léčiv [6]. Vzhledem k tomu, že až 60 % pacientů léčených dvojkombinací nedosahuje cílového krevního tlaku a je nutné augmentovat léčbu třetím farmakem, je pro pacienta přijatelnější změnit léčbu při zachování počtu tablet než přidat další tablety. První fixní trojkombinace je proto novinkou vítanou pacienty i preskribujícími lékaři.

Charakteristika fixní kombinace

Účelné kombinace spojují farmaka s podobným biologickým poločasem, odlišným mechanismem účinku a vzájemnou potenciací v kýženém cíli. Výhodou je možnost kombinovat i nízké dávky účinných látek, což snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Preferovány jsou lékové kombinace dostupné v několika variantách gramáže jednotlivých složek, které dovolují individuální titraci dávky. Výběr složek první fixní trojkombinace na trhu vychází z předchozí pozitivní evidence užitých farmak a jejich synergického působení. Rozdílné mechanismy účinku se vzájemně podporují ve společném cíli, kterým je snížení krevního tlaku.

Perindopril

Perindopril arginin patří mezi nejlépe prověřené molekuly ze skupiny inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Účinnou látkou je aktivní metabolit perindoprilát, který blokádou ACE působí snížení sekrece aldosteronu, zvýšení plazmatické aktivity reninu a pokles celkové periferní rezistence s přednostním účinkem ve svalech a ledvinách. Molekula navíc usnadňuje srdeční práci snížením preloadu i afterloadu a poklesem plnicích tlaků v obou komorách a zvyšuje tak srdeční výdej. Poločas volné frakce je 17 hodin a účinek přetrvává nejméně 24 hodin. Jedná se o metabolicky neutrální lék, který kromě účinného snížení krevního tlaku ve dlouhodobém sledování snižoval mortalitu a kardiovaskulární morbiditu pacientů, ovlivňoval příznivě vlastnosti endotelu a působil nefroprotektivně.

Indapamid

Indapamid je derivát sulfonamidů farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Antihypertenzní účinek je zprostředkován zvýšením vylučování sodíku a chloridů a v menší míře i draslíku a hořčíku močí, a to v dávkách, které působí již minimálně diureticky. Dále zlepšuje arteriální poddajnost a snižuje celkovou a arteriolární periferní vaskulární rezistenci. V dlouhodobém sledování nebylo zjištěno významné ovlivnění lipidového ani glycidového metabolismu. Biologický poločas je 18 hodin.

Amlodipin

Amlodipin je blokátor pomalých kanálů pro transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Snižuje celkovou periferní rezistenci, dilatuje také koronární tepny a arterioly. Plazmatický poločas je nejdelší ve skupině, a to 35–50 hodin. Amlodipin nemá nežádoucí metabolické účinky, naopak je prokázán jeho vliv na zlepšení funkce endotelu a v kombinaci s inhibitory ACE snížení progrese chronické renální insuficience [7].

Všechny tři složky fixní trojkombinace se společně podílejí na vazodilataci a potenciaci natriurézy. Zatímco diuretika a amlodipin tímto mechanismem spouštějí kontraregulační aktivaci sympatického systému a osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), inhibitory ACE tuto nežádoucí poplachovou reakci naopak brzdí. Účinek všech tří léků podávaných současně je vyšší než účinek léků podávaných v monoterapii. Podobný biologický poločas dovoluje podávání v jedné denní dávce a léčiva neinteragují v eliminačních cestách [8].

Nežádoucí účinky této fixní trojkombinace logicky vycházejí z nežádoucích účinků jejích jednotlivých složek a vyskytují se velmi zřídka. Otoky a excesivní vazodilatace po podání amlodipinu jsou redukovány postkapilární vazodilatací působenou perindoprilem a snížením plazmatického volumu způsobeného indapamidem. Frekvence výskytu kašle po podání inhibitoru ACE je naopak redukována působením amlodipinu.

Současné poznatky a doporučení

Ve shodě s doporučenými postupy ESC/ESH i ČSH je trojkombinace blokátoru RAAS, diuretika a blokátoru kalciového kanálu (BKK) nejvíce doporučovanou kombinací tří skupin antihypertenziv. V nové fixní lékové trojkombinaci jsou navíc vybráni velmi silní hráči se silnou předchozí evidencí nejen v antihypertenzním účinku, ale i v redukci celkové a kardiovaskulární mortality a morbidity.

Kombinace perindoprilu s amlodipinem byla ověřena ve studiích ADVANCE a ASCOT-BPLA, kombinace perindoprilu a indapamidu snižovala riziko vzniku kardiovaskulárních příhod ve studii ADVANCE a v dalších dvou velkých randomizovaných studiích PROGRESS a HYVET [9–12]. Další důležité důkazy o prospěšnosti kombinační terapie přinesla post hoc analýza studie ADVANCE CCB. Skupina starších hypertenzních pacientů (66–83 let) s diabetem mellitem 2. typu, kteří dostávali trojkombinaci perindopril, indapamid a blíže neurčený BKK, měla v porovnání se skupinou, která BKK neužívala, nižší celkovou mortalitu (relativní snížení rizika o 28 % vs. 5 %, p = 0,02) a trend k poklesu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin (o 12 % vs. 6 %, p = 0,38), viz graf 1. Výsledek byl přitom nezávislý na rozdílu krevního tlaku a je vysvětlován aditivním protektivním vlivem na funkci endotelu [13].

Antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u nedostatečně kompenzovaných hypertoniků (průměrná hodnota krevního tlaku 160,5/93,8 mm Hg) s vysokým rizikem byla testována ve studii PIANIST. Po čtyřech měsících léčby klesla hodnota krevního tlaku v ordinaci o 28,3 mm Hg systolického a o 13,8 mm Hg diastolického krevního tlaku (p = 0,0001), přičemž 72 % pacientů dosáhlo cílového krevního tlaku. Statisticky významný pokles krevního tlaku byl zjištěn i při ambulantním monitorování jak v 24hodinovém průměru, tak i v denním a nočním intervalu (graf 2a, b). V této studii byl hodnocen i výskyt nežádoucích účinků, především perimaleolárních otoků, který byl překvapivě nízký (0,2 % pacientů) [14].

Zařazení mezi ostatní léčiva a indikace

Fixní trojkombinace je první svého druhu na českém trhu a při respektování kontraindikací je lékem volby pro pacienty léčené volnou lékovou trojkombinací anebo pro pacienty neúčinně léčené dvojkombinací farmak. Kontraindikací podání referované fixní lékové trojkombinace je těhotenství, závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), podávání dialyzovaným pacientům, pacientům s anamnézou Quinckeho edému a pacientům s těžkou poruchou funkce jater. U středně závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) je kontraindikováno podat titrační dávky 10 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu a je nutno užít nižší gramáž těchto složek.

Závěr

S rostoucí délkou trvání léčby (v případě hypertenze doživotní) a s rostoucím počtem užívaných tablet klesá ochota pacienta dlouhodobě spolupracovat. Velká většina pacientů nevidí okamžitý efekt medikace na svou somatickou pohodu a k opakované motivační edukaci nezbývá zdravotníkům čas. Pacienti se uchylují k nepravidelnému užívání a postupně k úplnému vynechání antihypertenzní léčby – až do první komplikace, kdy už je na orgánovou protekci pozdě. Důkazy o vlivu fixních lékových kombinací na zlepšení adherence a potažmo na kontrolu krevního tlaku jsou již rozsáhlé a přesvědčivé. Vzhledem k tomu, že nedůsledných uživatelů léků je mezi hypertoniky kolem šedesáti procent, představuje příchod fixní lékové trojkombinace v současné době velkou pomoc. Kromě naděje na větší podíl pacientů dosahujících cílových krevních tlaků však trojkombinace přináší také jisté zjednodušení managementu hypertenze.

Prokázaná vyšší účinnost kombinací několika léků ve srovnání s navyšováním dávek monoterapie a redukce rizika smrti a vzniku velkých kardiovaskulárních příhod při zachování nízké četnosti výskytu nežádoucích účinků zčásti odstraňuje váhání nad volbou konkrétní lékové skupiny pro konkrétního pacienta; při respektování kontraindikací a komorbidit do jisté míry usnadňuje druhý a třetí terapeutický krok augmentace léčby při nedosažení cílového krevního tlaku.