Gabapentin v léčbě neuropatické bolesti u onkologických a hematologických dětských pacientů

Neuropatická bolest a chronický bolestivý syndrom vznikají při primární lézi nebo dysfunkci centrálního a periferního nervového systému bez periferní nociceptivní stimulace. Nemají žádný protektivní účinek. Jejich intenzita často stoupá při emoci nebo únavě. Příčiny neuropatické bolesti uvádí tab. 1. Patří k nim trauma, infekce, vlivy toxické nebo metabolické či ischémie. Neuropatická bolest se klinicky projevuje: – chronickou bolestí, – trvalou, kolísavou, pálivou bolestí, – záchvatovitou, lancinující až elektrické výboje připomínající bolestí nebo – v mírné formě při neuropatii, nepříjemným mravenčením či brněním.

Neuropatická bolest a chronický bolestivý syndrom vznikají při primární lézi nebo dysfunkci centrálního a periferního nervového systému bez periferní nociceptivní stimulace. Nemají žádný protektivní účinek. Jejich intenzita často stoupá při emoci nebo únavě.

Příčiny  neuropatické bolesti uvádí tab. 1. Patří k nim  trauma, infekce, vlivy toxické nebo metabolické či ischémie.

Neuropatická bolest se klinicky projevuje:

– chronickou bolestí,

– trvalou, kolísavou, pálivou bolestí,

– záchvatovitou, lancinující až elektrické výboje připomínající bolestí nebo

– v mírné formě při neuropatii, nepříjemným mravenčením či brněním.

Při hyperalgezii jsou bolestivé podněty vnímány nepřiměřeně bolestivě, jsou postižena vlákna Ad a vlákna typu C. Při alodynii jsou nebolestivé podněty vnímány bolestivě – jde o postižení vláken Ab.

Léčba neuropatických symptomů s paresteziemi a dysesteziemi (periferní senzitizace) spočívá v podávání gabapentinu, amitriptylinu, carbamazepinu či tramadolu. Při hyperalgezii (ztrátě inhibiční kontroly centrální senzitizace) se podává gabapentin. Alodynii (centrální reorganizace periferní senzitizace) lze mírnit gabapentinem nebo amitriptylinem.

V letech 2001–2002 byl na  Klinice dětské neurologie, II. dětské klinice a Klinice dětské onkologie FN Motol sledován účinek léčby projevů neuropatie gabapentinem v souboru 23 pacientů (11 chlapců a 12 dívek). Průměrný věk v souboru byl 13,5 roku, s rozsahem 2 roky až 20 let. Onkologické a hematologické diagnózy pacientů uvádí tab. 2.

U všech pacientů probíhala terapie základní diagnózy podle mezinárodních protokolů. Léčba byla kombinovaná a tvořila ji chemoterapie (CHT-VCR, cisplatina, methotrexat, ciclosporin), radioterapie (RT) a transplantace kostní dřeně (TDK). Frekvenci výskytu neuropatické bolesti při kombinované terapii, jejíž základ spočíval v chemoterapii, uvádí tab. 3. Typy neuropatických obtíží u pacientů jsou znázorněny na obr. 1. Lancinující, pálivá bolest se objevila u  21 % pacientů, hyperalgezie byla v 9 % případů a v 5 % se vyskytla alodynie. Nejčastějším projevem neuropatie byla dysestezie nebo parestezie končetin – vyskytly se u 65 % pacientů. Mechanismus neuropatických symptomů a současné možnosti léčby uvádí obr. 2.

Pacientům byl podáván gabapentin  v dávce 300–1 800 mg denně v závislosti na tělesné hmotnosti. Průměrná udržovací denní dávka v souboru činila 783 mg. Gabapentin byl podáván jednotlivým pacientům po různě dlouhou dobu. Nejkratší doba podávání byla 2 týdny a nejdelší 8 měsíců. Průměrná doba podávání v souboru pacientů byla 3,5 měsíce.

Účinek léčby gabapentinem byl hodnocen pomocí slovní škály. V současné době používáme Wong-Baker faces pain rating scale. Výsledky slovní škály přehledně ukazuje obr. 3. U více než poloviny pacientů nastalo významné zlepšení. U pětiny pacientů došlo ke zlepšení a u další pětiny bylo zlepšení částečné. Jedna dvacetina pacientů nepocítila žádné zlepšení. K nežádoucím účinkům patřily nevolnost a únava – vyskytly se u dvou pacientů.

Dalším sledovaným parametrem byl nástup účinku terapie. Nejdříve se účinek dostavil již za tři dny, nejdelší interval do začátku účinku byl 8 týdnů. V průměru účinek nastal po dvou týdnech podávání gabapentinu.

Gabapentin, chemicky 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina, je analog inhibičního neurotransmiteru GABA (kyseliny g-aminomáselné). Biologická dostupnost při perorální léčbě (tablety nebo kapsle) je 60 %. Z trávicího traktu se absorbuje 50–60 % podané dávky [5]. Biologická dostupnost klesá se zvýšenou dávkou. Strava neovlivňuje absorpci, která se významně nemění ani při smísení obsahu kapslí přímo s jídlem [4].

Maximální plazmatické koncentrace se dosahuje za 2–3 hodiny po perorálním podání. Gabapentin se téměř neváže na bílkoviny krevní plazmy (méně než 3 %) [24] a má vysokou tkáňovou dostupnost. Prostupuje dobře hematoencefalickou bariérou. Poměr koncentrace v kůře mozku a v  krevním séru je 0,8 [19]. V rovnovážném stavu dosahuje koncentrace v likvoru kolem 20 % hodnoty koncentrace v plazmě [22]. V ostatních  tkáních je nevyšší koncentrace  v pankreatu a ledvinách, nejnižší je v tukové tkáni [24]. Distribuční poločas je 0,1 hodiny [8], distribuční objem je 58 až 61 litrů [24].

Mechanismus účinku gabapentinu spočívá v modulaci metabolismu a koncentrace aminokyselin v CNS, zejména glutamátu a GABA. Ovlivňuje prostupnost Ca a Na kanálů a zvyšuje hladinu serotoninu v séru. Gabapentin se nemetabolizuje v játrech ani v jiných tkáních. Vylučuje se převážně močí a lze jej odstranit hemodialýzou [9]. Biologický poločas eliminace je 5 až 7 hodin [10].

U dětí se podává 10 mg/kg/den první den, 20 mg/kg/den druhý den, 30 mg/ kg/den třetí den, vždy ve třech dílčích dávkách. Při dávce 900 mg denně se však během 1. až 5. dne častěji objeví nevolnost než při dávce 300 mg denně s titrací na 900 mg za den během tří dnů. Incidence ostatních nežádoucích účinků (únavy, ataxie, somnolence) se v těchto iniciačních protokolech neliší [3].

Udržovací dávka je pro děti ve věku 3 až 4 roky 40 mg/kg/den ve třech denních dávkách. Pro děti nad 5 let je to 25–30 mg/kg/den také ve třech dávkách. Pro pacienty nad 12 let věku se podává 900 až 1 800 mg ve třech denních dávkách. Interval mezi dvěma dávkami nemá přesáhnout 12 hodin. Denní dávka se upravuje při snížení clearance kreatininu a během hemodialýzy.

Interakce gabapentinu s jinými léčivy jsou minimální. Antacida snižují biologickou dostupnost současně podávaného gabapentinu o 20 %. Avšak při podání za dvě hodiny po antacidu je  pokles dostupnosti menší – 5 %. Gabapentin neovlivňuje hladinu phenobarbitalu v séru. Při polyterapii zvyšuje hladinu phenytoinu a vyvolává příznaky toxicity, ale při monoterapii hladinu phenytoinu významně nemění. Valproát nemění ustálenou koncentraci gabapentinu, a také naopak gabapentin neovlivňuje farmakokinetiku valproátu.

Podání gabapentinu je kontraindikované při přecitlivělosti na gabapentin, při pankreatitidě nebo při galaktosemii. Relativní kontraindikací je renální insuficience, podávání gabapentinu v takových případech vyžaduje značnou opatrnost. Náhlé přerušení podávání gabapentinu může vyprovokovat status epilepticus.

K nežádoucím účinkům patří somnolence, nevolnost, ataxie, přírůstek hmotnosti, nystagmus, tremor nebo diplopie.

Při podávání léčebných dávek gabapentinu se může objevit leukopenie a purpura. Leukopenie se vyskytuje u 1 % léčených a při poklesu hodnot leukocytů pod 3 000/mm3 se léčba přerušuje. Purpura se projevuje sklonem k hematomům při úrazech. Z účinků na kardiovaskulární systém se uvádí možná hypertenze, vazodilatace a edém.

K nejčastějším nežádoucím účinkům na centrální nervový systém patří  ataxie (12,5 %), nevolnost (7–17 %), nepotlačitelné pohyby, mánie, neuropatie, pruritus, záchvaty a somnolence (15–45 %). Somnolence byla nejčastějším nežádoucím účinkem (19,3 %) ve studii  Ramsaye [20]. Další nejčastější nežádoucí účinky jsou endokrinní a metabolické (změny glykémie, tyreoiditida, gynekomastie a změny hmotnosti).

Dalšími nežádoucími účinky jsou diplopie, únava, bolesti hlavy, poruchy pozornosti či paměti, nystagmus, záchvaty, abnormality řeči nebo tremor. Všechny tyto projevy se manifestují během prvních dnů po zahájení terapie. Další uváděné nežádoucí účinky zahrnují abnormální koordinaci, amnézii, anxietu, zvýšení nebo snížení reflexů, depresi, emoční labilitu, hyperkinezi, hostilitu, insomnii, parestezie a vertigo. Sporadicky se objevila i choreoatetóza [9,11,20].

Při léčbě gabapentinem se mohou ojediněle objevit neuropatické parestezie. Jednou se také zjistila polyneuropatie [6].

Gabapentin má, podobně jako lamotrigin, malý vliv na kognici, kognitivní obtíže jsou naopak spojeny s topiramatem [14]. Ani při vyšších dávkách gabapentinu není ovlivněna kognice, dysforie a nálada [13].

Úloha gabapentinu při léčbě bolesti je přehledně zpracována ve [25], přehled farmakologie a klinického použití uvádí [5,20].

K léčbě neuropatické bolesti je možno gabapentin v ČR používat od srpna 2000. Lékem volby v této indikaci je také v řadě zemí. Výrazný antihyperalgetický a  antialodynický účinek jej předurčují k širokému využití v léčbě bolesti.

Dalšími indikacemi gabapentinu u bolestivých stavů jsou:

– brachioradiální pruritus – refrakterní [2],

– cluster headache – refrakterní [23],

– diabetická periferní neuropatie – bolesti a poruchy spánku [1],

– SUNCT syndrom (severe unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing, rhinorrhea, and subclinical sweating) [7],

– profylaxe migrény – [15],

– neuropatická bolest při malignitě, po operacích [17],

– postpoliomyelitická bolest [26],

– bolest při reflexní sympatické algodystrofii  [18],

– postherpetická neuralgie [21].

Gabapentin rozšiřuje možnosti léčby bolesti neurogenního původu. Je lékem volby v algoritmu konzervativní léčby neuropatické bolesti. Je účinný, má nízký výskyt nežádoucích účinků a je zejména vhodný u polymorbidních pacientů. Gabapentin lze také podávat při léčbě bolesti u dalších chorob (tab. 4).

Literatura