Glykopyrronium bromid – nové anticholinergikum v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

V článku jsou popsány principy léčby CHOPN dle posledního doporučení GOLD i historický přehled vývoje používání anticholinergik. Jsou uvedeny i patofyziologické podklady jejich účinku na muskarinové receptory M1, M2 a M3. K již známým anticholinergikům přibývá nový lék glykopyrronium bromid. Jeho účinnost byla prokázána v porovnání s placebem a tiotropiem jako komparátorem, bezpečnost byla ověřena ve studii s placebem. Stěžejními pro schválení glykopyrronia pro léčbu pacientů s CHOPN se staly studie GLOW 1, 2 a 3, jejichž výsledky jsou v tomto přehledu uvedeny. Účinnost i bezpečnost je plně srovnatelná s tiotropiem, dosud považovaným za zlatý standard. Oproti tomuto léčivu má glykopyrronium bromid rychlejší nástup účinku – plného efektu dosahuje tiotropium za 3 hodiny, glykopyrronium za 5–15 minut. Dne 28. 9. 2012 byl nový lék glykopyrronium bromid centrálně registrován v Evropské unii. Pro léčbu českých nemocných bude dostupný během roku 2013. V článku jsou dále zmíněny nejnovější výsledky studií posuzujících možnosti léčby CHOPN duálním přípravkem složeným z glykopyrronia a indakaterolu. Výsledky studie SHINE, ILLUMINATE a SPARK, přednesené na konferenci American Thoracic Society ve Filadelfii v roce 2013, jsou velice slibné.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je jednou z nejčastějších příčin nemocnosti a úmrtnosti a její prevalence bude i v příštích letech narůstat. Lze očekávat, že se do roku 2030 stane třetí nejčastější příčinou úmrtí na světě [1].
Podle GOLD 2011 (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) je hlavním cílem farmakoterapie CHOPN úleva od příznaků, zejména od dušnosti, dále snížení četnosti výskytu a závažnosti exacerbací, zlepšení zdravotního stavu a zvýšení tolerance fyzické zátěže [1].

Nejdůležitější součástí léčby CHOPN jsou bronchodilatační léky, přičemž dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia jsou vhodnější a účinnější než přípravky působící krátkodobě. Delší doba účinku a možnost podávání léků jedenkrát denně zvyšuje compliance nemocných i jejich adherenci k léčbě. Podle současně platného „doporučení“ GOLD je vhodné podávat dlouhodobě působící léky jako první volbu léčby všem nemocným v kategoriích B, C a D a jako druhou volbu pro nemocné skupiny A.

Již dlouhou dobu jsou známé a v praxi vyzkoušené dvě třídy dlouhodobě účinných léků, tedy dlouhodobě působící β₂-agonisté (LABA, long-acting beta-agonists) a dlouhodobě působící anticholinergika (LAMA, long-acting muscarinic antagonists). Z posledně jmenovaných je k udržovací léčbě nemocných s CHOPN u nás dostupný zatím pouze tiotropium bromid.

Muskarinové receptory v dýchacích cestách

Existuje několik podtypů muskarinových receptorů s různými účinky. Tři z nich (M₁, M₂, M₃) se nacházejí v hladké svalovině dýchacích cest [3], větší počet jich je v proximálních částech bronchiálního stromu a rovněž tak v podslizničních žlázkách [4].Receptory M₁ jsou lokalizovány v parasympatických gangliích v dýchacích cestách, kde fungují jako regulátory gangliových přenosů (obr. 1). Svojí aktivitou pomáhají přenášet tyto impulsy, které nakonec vedou ke vzniku cholinergní bronchokonstrikce [5].

Receptory M₂ jsou umístěny na cholinergních nervových zakončeních a působí jako negativní zpětná vazba vedoucí ke snížení množství uvolněného acetylcholinu. Jejich blokace vede ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu a tím ke zvýšení bronchokonstrikce v reakci na cholinergní podněty. Zablokování receptorů M₂ má za následek zvýšené uvolňování acetylcholinu a následně zvýšení a prodloužení stimulace receptoru M₃. Tato „nežádoucí“ aktivita může mít za následek již dříve popsané paradoxní bronchokonstrikce po použití ipratropium bromidu [5].
Receptory M₃ zprostředkovávají bronchokonstrikční reakci jako odpověď na cholinergní nervovou stimulaci. Tiotropium bromid se zvýšeně váže na receptory M₃ (má „kinetic receptor subtype selectivity“), přičemž jeho disociace trvá asi 35 hodin, což umožňuje zabezpečit trvalou bronchodilataci při podávání léku jedenkrát denně [6].

Jak bylo výše uvedeno, ke stávající rodině známých anticholinergik přibývá nově glykopyrronium bromid. Bylo prokázáno, že lék je účinný při podávání jednou denně (při dávkování 50 µg) a že má rychlý nástup účinku. Účinnost a bezpečnost léčby byla prokázána u nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN, pacienti glykopyr-
ronium dobře tolerovali do dávky 100 µg.

Glykopyrronium působí bronchodilatačně díky blokádě muskarinových receptorů M₁ a M₃. V preklinických studiích byla prokázána jeho daleko větší selektivita pro receptory M₃ než pro receptory .M₂ Receptory M₂ se nacházejí nejen v hladké svalovině, ale rovněž v srdci, kde jejich blokáda může způsobovat kardiovaskulární nežádoucí účinky, jako jsou tachykardie a arytmie. V porovnávacích testech však glykopyrronium, díky výše uvedené selektivitě, vykazovalo méně těchto nežádoucích účinků než tiotropium [7].

Klinické zkušenosti

V laboratorním pokusu na resekátu trachey bylo prokázáno, že účinek glykopyrronia nastupuje po 6,1 ± 2,1 minutách, což bylo zhruba 5krát rychlejší než byl nástup účinku tiotropia (29,4 ± 4,2 minuty) [8]. Lék bude nemocným podáván v práškové formě pomocí inhalátoru Breezhaler^®, který má nízkou vnitřní rezistenci (tedy je nutno vyvinout menší nádechové úsilí), je vhodný pro všechny věkové kategorie i stupně závažnosti CHOPN a zabezpečuje opakované podání stejné dávky. Při srovnávání Breezhaleru s Handihalerem bylo prokázáno, že prvně jmenovaný má menší vnitřní rezistenci – 2,2 vs. 5,1 × 10^-2 kPa_1/2 l^-1 za minutu [9], a je tedy vhodnější pro starší nemocné s těžší obstrukční ventilační poruchou.

Ve studii se 78 nemocnými se středně závažnou až těžkou CHOPN bylo prokázáno, že 7denní podávání glykopyrronia v dávce 50 µg a 100 µg mělo srovnatelný nebo lepší efekt na zlepšení hodnot FEV₁ než podání komparátoru tiotropia bromidu. Podání obou léčiv mělo lepší efekt na sledované hodnoty než placebo. Ve studii bylo dále prokázáno, že účinek léčby nastupuje rychle, již po 5 minutách. Srovnání rychlostí nástupu účinku s tiotropiem prokázalo statisticky významnou diferenci ve změně hodnoty FEV₁ v 5. a v 60. minutě ve prospěch glykopyrronia v dávkách 25, 50 a 100 µg (p < 0,05). Na základě výsledků této studie byla stanovena dávka 42 µg podávaná jedenkrát denně jako vhodná k dosažení optimálního poměru dávka a účinnost. Rovněž tak byla prokázána významně větší plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) – 5 minut až 5 hodin pro FEV₁ v den 1 po podání glykopyrronia v dávce 50 µg a 100 µg ve srovnání s tiotropiem (p < 0,05). Během krátké doby podávání (7 dní) nebyly pozorovány závažné vedlejší účinky a ani již dříve známé a očekávané vedlejší účinky léčby (suchost v ústech) se neobjevily
[10].

V klinických studiích GLOW 1, 2 a 3 fáze III byly testovány všechny potřebné parametry léčiva. Ve 26týdenní klinické dvojitě slepé studii GLOW 1, která srovnávala glykopyrronium vs. placebo u 822 nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN (FEV₁ < 80 % náležité hodnoty, n. h., a > 30 % n. h.) [11], se prokázala dobrá účinnost léku i významná bronchodilatace. Hodnota FEV₁ byla ve srovnání s placebem významně vyšší již v den 1, stejně jako ve 12. a 26. týdnu. Zmírnění dušnosti dle indexu dušnosti (TDI focal score) ve 26. týdnu podání přesáhlo hranici významnosti 1,0 (1,04). Ve srovnání s placebem došlo u statisticky významně většího počtu nemocných ke zmírnění dušnosti po podání glykopyrronia (p < 0,001) i ke zlepšení kvality života při jejím sledování dle Respiračního dotazníku Nemocnice sv. Jiří (St. George‘s Respiratory Questionnaire, SGRQ; p = 0,004) v týdnu 26.
Dále bylo prokázáno 31% snížení počtu středně těžkých a těžkých exacerbací i snížení počtu nutných hospitalizací pro těžké exacerbace CHOPN oproti placebu (1,7 % vs. 4,2 %). Došlo i ke snížení potřeby záchranné (rescue) medikace v absolutních počtech o 0,46 vdechu léku/den, nemocní ve větvi s aktivní léčbou měli významně více dní, kdy byli schopni provozovat všechny běžné denní aktivity (p = 0,013). Od prvého dne, ale i ve 12. a 26. týdnu, byla u nemocných léčených glykopyrroniem významně zvýšena inspirační kapacita (IC), a to o 104 ml, 97 ml a 113 ml oproti nemocným dostávajícím placebo (p < 0,001). Vedlejší účinky léčby mělo 57 % nemocných ve větvi s glykopyrroniem a 65 % nemocných ve větvi s placebem. Výskyt vedlejších účinků typicky provázejících podávání anticholinergik, jako jsou gastrointestinální obtíže, retence moči a sucho v ústech, byl velmi nízký v obou léčebných skupinách. Stejně tak byl počet závažných vedlejších příhod během léčby nižší u nemocných s léčbou glykopyrroniem oproti skupině s placebem (8,4 % vs. 9,0 %). V závěru autoři studie soudí, že glykopyrronium je vhodným lékem pro nemocné s CHOPN, vyznačuje se rychlým nástupem účinku (již po 5 minutách v den 1) a dobrým bezpečnostním profilem. Jeho účinek přetrvával 24 hodin při podání jedenkrát denně a byl prokázán po celou dobu trvání 26týdenní studie [11].

Studie GLOW 2 byla zaměřena na srovnání účinnosti a bezpečnosti glykopyrronia s tiotropiem a placebem [12]. V této 52 týdnů trvající studii bylo opět prokázáno, že léčivo je účinné a zvyšuje hodnoty FEV₁ oproti placebu. Bylo prokázáno, že glykopyrronium má významně lepší účinnost (FEV₁) od 5. minuty do 4. hodiny po podání ve srovnání s tiotropiem (p < 0,01). Ve 12. týdnu se hodnota FEV₁ významně zvýšila o 97 ml u nemocných s glykopyrroniem (95% CI: 64,6–130,2; p < 0,001) a o 83 ml u nemocných s tiotropiem (95% CI: 45,6–121,4; p < 0,001) oproti nemocným, jimž bylo podáváno placebo. Rovněž tak se významně zlepšil index dušnosti oproti placebu (p < 0,001). I v této studii se zlepšila kvalita života, hodnocená pomocí SGRQ, na konci 52. týdne: u nemocných ve větvi glykopyrroniem vs. placebo v hodnotě skóre o 3,32 (p < 0,001), ve větvi tiotropium vs. placebo o 2,84 (p = 0,014). V této studii měli nemocní s glykopyrroniem významně více nocí „bez nočního buzení“ a více dnů „bez symptomů“ během 52 týdnů než nemocní dostávající placebo (p < 0,05). Podobně jako ve studii GLOW 1 bylo i v GLOW 2 prokázáno prodloužení doby do vzniku středně těžké a těžké exacerbace o 34 % ve srovnání s placebem během 52 týdnů (p < 0,001). Po léčbě glykopyrroniem i po léčbě tiotropiem došlo k významnému snížení počtu závažných exacerbací vynucujících si hospitalizaci nebo užití perorálních kortikosteroidů. Stejně tak bylo prokázáno, že u osob s aktivní léčbou se snížilo použití rescue medikace.
Ve studii GLOW 3 byla prokázána větší tolerance fyzické zátěže u nemocných s glykopyrroniem v den 21, a to o 21 % ve srovnání s placebem, i nárůst IC (limitujícího faktoru tolerance fyzické zátěže) již v první den léčby (o 230 ml) a rovněž v den 21 (o 200 ml, p < 0,001). Stejně tak bylo prokázáno zmírnění námahové dušnosti hodnocené dle Borgovy škály dušnosti – v den 1 o 13 %, a v den 21 o 20 % ve srovnání s nemocnými, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,05) [13].
Souhrnná analýza studií prokázala, že je lék dobře tolerován, má nízkou frekvenci kardiálních a antimuskarinových vedlejších účinků srovnatelných s podáváním placeba a 18 µg tiotropia podávaného jednou denně. Celkový výskyt vedlejších účinků u nemocných léčených glykopyrroniem byl 67 %, při podávání placeba 74 % a při léčbě tiotropiem 74 %, přičemž nejčastějším vedlejším účinkem bylo zhoršení CHOPN u nemocných, kteří dostávali placebo. Závažné nežádoucí příhody (SAE, severe adverse events) byly nejméně časté u nemocných, kteří dostávali glykopyrronium (11 %), při podávání placeba dosáhl jejich výskyt 13 % a u pacientů léčených tiotropiem 15 % [14].

Glykopyrronium ve fixní kombinaci

Na výroční konferenci American Thoracic Society (ATS) ve Filadelfii v USA (květen 2013) byly prezentovány výsledky několika studií nového léku s označením QVA149, který obsahuje fixní kombinaci indakaterolu (LABA) a glykopyrronium bromidu.
Ve studii SHINE (n = 2144, CHOPN stadia II–III, 26 týdnů) byla tato kombinace porovnávána jednak oproti těmto léčivům podávaným samostatně a jednak oproti tiotropiu a placebu. Zmírnění dušnosti bylo nejmarkantnější po užití QVA149, statisticky významné bylo ve srovnání s placebem a také s tiotropiem. Oproti placebu i tiotropiu se také při podávání QVA149 zlepšilo hodnocení kvality života. Užití záchranné medikace bylo po léčbě QVA149 nižší nejenom oproti placebu a tiotropiu, ale i oproti samostatně podávaným lékům, tedy ve srovnání s nemocnými užívajícími indakaterol či glykopyrronium. Podobně bylo u pacientů léčených QVA149 dosaženo nejvyššího počtu dní s „plnou“ aktivitou ve srovnání se všemi ostatními léčebnými skupinami.
Autoři uzavírají, že kombinované podání indakaterolu a glykopyrronia skýtá další přínos oproti podávání lékových monoterapií. V této studii bylo dále prokázáno i zlepšení funkčních ukazatelů u nemocných s CHOPN léčených QVA149 ve srovnání se samostatně podávanými léky i ve srovnání s placebem a tiotropiem [15].

Ve studii ILLUMINATE, která sledovala 523 nemocných se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, bylo podávání QVA149 jedenkrát denně srovnáváno s podáváním fixní kombinace salmeterol/flutikason 50/500 µg dvakrát denně. Ve 26. týdnu bylo dosaženo statisticky významného zlepšení hodnot FEV₁ po léčbě QVA149 oproti léčbě kombinací salmeterol/flutikason [16].
Ve studii ILLUMINATE i SHINE byla dále sledována rychlost nástupu účinku léků. Bylo prokázáno, že statisticky významně má (podobně jako samostatně podaný lék glykopyrronium bromid) QVA149 rychlejší nástup účinku při sledování hodnot
FEV₁ v 5. a 30. minutě po podání a dále, že tento efekt přetrvává od prvního dne přes 12. týden do týdne 26. Autoři uzavírají, že nedochází k tachyfylaxi.

Nakonec ještě uvedu výsledky studie SPARK, jejíž první autorkou je známá odbornice v oblasti CHOPN Angličanka J. A. Wedzicha. V této studii bylo sledováno, jak nový lék QVA149 ovlivní počty exacerbací ve srovnání se samostatně podaným glykopyrroniem a tiotropiem. Studie trvala 64 týdnů, účastnilo se jí 2224 nemocných s CHOPN III. a IV. stupně dle starší klasifikace a s výskytem více než jedné exacerbace v uplynulém roce. QVA149 významně snížil počty všech exacerbací, a to o 15 % oproti glykopyrroniu a o 14 % oproti tiotropiu. Navíc bezpečnostní profil QVA149 je velmi příznivý. Při hromadném zpracování údajů o všech nežádoucích příhodách ve zmíněných studiích byl u nemocných léčených QVA149 zjištěn zcela stejný počet nežádoucích účinků léčby jako u nemocných, kterým bylo podáváno placebo, vyskytly se v obou skupinách v 55,1 %. U všech ostatních sledovaných skupin nemocných s jinou medikací byla tato procenta vyšší (např. tiotropium 56,8 %, salmeterol/flutikason 60,2 %) [17].

Závěr

Dle doporučení GOLD jsou LAMA vhodnými léky pro nemocné s CHOPN skupin B, C a D. Dosud bylo považováno podávání tiotropia za zlatý standard. Výsledky klinického zkoušení svědčí pro to, že k této osvědčené léčbě máme srovnatelnou alternativu, účinné léčivo glykopyrronium bromid. V brzké době bude pro tyto nemocné k dispozici i duální lék spojující výhody ultradlouze působícího indakaterolu s přednostmi nového LAMA. Ideální lék na CHOPN by měl zlepšit funkci plic, zvýšit toleranci fyzické zátěže, snížit výskyt symptomů a snížit riziko exacerbací. V klinických studiích s glykopyrroniem a s QVA149 bylo prokázáno, že zlepšení hodnot FEV₁ trvalo po celou dobu studií, snížil se počet exacerbací, došlo ke zlepšení tolerance fyzické zátěže provázenému snížením hyperinflace (zvýšením IC), které nastoupilo rychle a bylo patrné již od prvního dne podávání glykopyrronia. Dále bylo prokázáno významné zlepšení ponámahové dušnosti ve 26. týdnu ve srovnání s placebem i zlepšení kvality života měřené pomocí
SGRQ.

Hlavním rozdílem mezi glykopyrroniem a tiotropiem je rychlost nástupu klinického účinku léku. U glykopyrronia nastupuje již po 5 až 15 minutách, zatímco tiotropium začíná účinkovat asi po 3 hodinách [18]. To může mít významný vliv na rychlost ústupu ranních obtíží, lepší zvládání denních aktivit a vyšší compliance a adherenci nemocných k léčbě. Tyto vlastnosti glykopyrronia samotného nebo v kombinaci s indakaterolem (QVA149) i schopnost léčiva snižovat výskyt exacerbací spolu s akceptovatelným spektrem a frekvencí výskytu vedlejších účinků jsou dobrým předpokladem jeho účinnosti a oblíbenosti u nemocných s CHOPN. Výhodou se zdá být i inhalátor léku s malou vnitřní rezistencí (Breezhaler), zajišťující podání účinné a reprodukovatelné dávky, který je vhodný i pro starší nemocné s nízkým inspiračním tlakem.