Ibandronat

Farmakologické vlastnosti ibandronatu umožnily klinický vývoj výhodné tablety pro užívání jednou měsíčně. Perorální ibandronat 150 mg jednou za měsíc má přinejmenším obdobnou účinnost jako stávající aminobisfosfonáty (snížení rizika zlomenin obratlů o 62 %) a vynikající celkovou bezpečnost, zejména pro gastrointestinální trakt. Méně časté užívání tablety může zlepšit adherenci pacientek k léčbě postmenopauzální osteoporózy.

Farmakologická skupina

 Antiresorpční léčivo k terapii postmenopauzální osteoporózy. Přípravek je registrován pro perorální užívání jako Bonviva® 150 mg tbl.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemický název: monosodná sůl kyseliny 3-(N-methyl-N-pentyl) amino-1-hydroxypropan-1,1-difosfonové.

Strukturní vzorec: C₉H₂₂NNaO₇P₂.H₂O.

Molekulová hmotnost: 359,24.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Ibandronat je podobně jako jiné bisfosfonáty syntetickým analogem pyrofosfátu rezistentním vůči hydrolýze endogenními pyrofosfatázami. Účinnost a mechanismy působení na kost závisejí na postranních řetězcích molekuly. Díky své struktuře se bisfosfonáty váží na kost ve vzestupném gradientu vazby clodronat-ibandronat-etidronat-pamidronat-zoledronat-risedronat-alendronat [9]. To je pravděpodobně důvod, proč po vysazení různých bisfosfonátů přetrvává jejich účinnost na kost různě dlouho [8, 22]. Bisfosfonáty jsou z kostního povrchu internalizovány do osteoklastů. Ibandronat a další aminobisfosfonáty inhibují aktivitu farnesyldifosfát syntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu [16]. Inhibice enzymu stoupá v gradientu pamidronat-alendronat-ibandronat-risedronat-zoledronat. Důsledkem inhibice enzymu je nedostatečná syntéza difosfátů obsažených v GTP, které jsou nutné pro prenylaci proteinů. Nedostatek těchto prenylovaných proteinů vede k poruše morfologie, funkce a adheze osteoklastů k mineralizované kostní matrix. Navíc se zkracuje životnost osteoklastů aktivací pro-apoptotických kaspáz. V buňkách se kromě toho hromadí substrát farnesyldifosfát syntázy, izopentenyldifosfát, který s ATP tvoří jeho analog inhibující funkci mitochondrií a navozující apoptózu osteoklastů. Inhibice funkce mitochondrií stoupá v gradientu alendronat-ibandronat-risedronat-zoledronat [11]. V koncentracích, které jsou dosahovány na povrchu kosti, alendronat in vitro inhibuje také osteoblasty, některé jiné aminobisfosfonáty takto působí až při vyšších koncentracích [20]. Vyšší dávky a zejména intravenózní podání bisfosfonátů mohou navodit změny metabolismu nejenom v kostech, ale i v jiných tkáních. Clodronat, ibandronat a zoledronat navozují apoptózu buněk karcinomu prsu [6]. Vysoké dávky zoledronatu (nikoli však ibandronatu) navozují tubulární degeneraci ledvin [13]. Výše zmíněný izopentenyldifosfát se váže na specifické T buňky, v důsledku toho stoupá jejich produkce interleukinu-6, a pacienti mají horečku a jiné příznaky reakce akutní fáze. Vazbu izopentenyldifosfátu na specifické T buňky navozují ve stoupajícím gradientu pamidronat-ibandronat-alendronat-zoledronat [21].

Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. Prodlužuje se proto období sekundární mineralizace kosti a kost se proto stává tvrdší. Zpomalená resorpce kosti současně brání zhoršování mikroarchitektury kosti [4]. Stupeň útlumu novotvorby kosti je však snížen úměrně útlumu osteoresorpce [20]. Různé aminobisfosfonáty přitom inhibují remodelaci kosti v různém stupni. Podle histomorfometrického vyšetření kosti i podle biochemických markerů kostní remodelace byla novotvorba kosti po 2 letech léčby alendronatem u žen s postmenopauzální OP desetkrát nižší než ve zdravé kosti [18], při užívání jiných bisfosfonátů zůstává v průměru v rozmezí hodnot před menopauzou [5, 18]. Histologické a histomorfometrické vyšetření vzorků kosti získané biopsií od pacienta v klinických studiích s ibandronatem neprokázalo poruchy mineralizace kosti a dokumentovalo zachování mikroarchitektury kosti [14].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podobně jako u jiných aminobisfosfonátů je absorpce ibandronatu ze střeva po perorálním podání nízká (0,6 %) a klesá až o 90 %, pokud se tableta nebere nalačno. Strava přijatá po více než hodině od podání tablety už absorpci ibandronatu neovlivňuje. Maximum koncentrace ibandronatu v plazmě až do perorální dávky 50 mg závisí na dávce a je ho dosaženo průměrně po 60 minutách od podání léku. Za 3 až 8 hodin po podání klesá plazmatická koncentrace ibandronatu o 90 %.

Distribuce

Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l. Během 2 hodin po podání léku se do kostí distribuuje 40–50 % absorbovaného množství [3]. Méně než 2 % ibandronatu se dostávají do jiných tkání. Poločas eliminace ibandronatu z kostí je kolem 1 roku [3]. Primární farmakologické účinky ibandronatu na kost nejsou v přímém vztahu k jeho aktuálním plazmatickým koncentracím. Vazba in vitro na plazmatické bílkoviny při terapeutických koncentracích přípravku u člověka je přibližně 85 % a potenciál pro lékové interakce způsobené vytěsněním z vazby je tedy nízký.

Metabolismus, eliminace

Nevstřebaný ibandronat je vyloučen v nezměněném stavu stolicí. Vstřebaný ibandronat není metabolizován. Poločas clearance ibandronatu z plazmy je podle farmakokinetických studií 10–60 hodin [1]. Během jednoho měsíce se tedy plazma od podaného ibandronatu zcela očistí. Celková clearance ibandronatu je v rozmezí 84–160 ml/min. Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá 50–60 % celkové clearance. Pokud není ibandronat zachycen v orgánech, vyloučí se ledvinami úměrně clearance kreatininu [1]. Clearance ibandronatu u pacientů se zhoršenými funkcemi ledvin je tedy pomalejší než u zdravých osob. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientů s jaterní insuficiencí není tedy úprava dávky nutná. Protože vylučování ibandronatu nezávisí na iontových transportních systémech ledvin, nezjistily se ani klinicky významné farmakokinetické interakce ibandronatu s jinými léčivy vylučovanými prostřednictvím těchto systémů.

Dostatečná vazba na kost, vysoká účinnost a vynikající snášenlivost léku umožňují podávat ibandronat perorálně jednou měsíčně. To neplatí o některých jiných bisfosfonátech. Při léčbě ibandronatem musí být zajištěn doporučený denní příjem vápníku (1 000 mg) a vitaminu D (800 IU), aby se předešlo sekundární hyperparatyreóze [19].

Preklinické zkušenosti

Účinnost při udržení kostní hmoty v experimentálních modelech ovariektomie byla prokázána nejenom při denním, ale i při intermitentním podávání ibandronatu u potkanů, psů a opic [2, 17]. Zhoršení mineralizace kosti nebylo prokázáno ani při podávání ibandronatu v dávce5 000krát vyšší, než je dávka terapeutická.

Klinické zkušenosti

V randomizované multicentrické dvojitě zaslepené studii BONE [7] u 2 946 žen (průměrný věk 69 let) s postmenopauzální osteoporózou a již prodělanými zlomeninami se BMD bederní páteře a v proximálním femoru zvýšila po 3 letech podávání 2,5 mg ibandronatu denně o 6,5 %, resp. 3,4 %, v kontrolní skupině o 1,3 %, resp. 0,7 % (vždy p < 0,0001). Zvýšení BMD v obou místech bylo průkazné od šestého měsíce léčby. Biochemický marker osteoresorpce (CTX v moči) byl u léčené skupiny snížen o 65,3 % a u kontrolní skupiny o 9,3 % (p < 0,0001). Riziko nové zlomeniny bylo 4,7 %, u kontrolní skupiny 9,6 %. Ibandronat tedy snižoval riziko morfometrické zlomeniny obratlů o 62 % (po korekci na další faktory), více než jiné aminobisfosfonáty (graf 1).

 Výška postavy pacientek léčených ibandronatem se snížila jen o 3,9 mm, statisticky významně méně než v kontrolní skupině (o 5,6 mm) (p < 0,001). Riziko klinické zlomeniny obratle bylo sníženo o 49 % (p = 0,012), riziko nevertebrálních fraktur u pacientek s BMD krčku femoru < –3 SD bylo sníženo o 69 % (p = 0,013).

Druhá skupina žen ve studii BONE dostávala ibandronat intermitentně, tedy dvanáctkrát 20 mg obden, pak pauza, opakování po 3 měsících. Po 3 letech se u léčených žen BMD bederní páteře a v proximálním femoru zvýšila o 5,7 % a 2,9 % (proti kontrolám vždy p < 0,0001). Snížení biochemických markerů bylo obdobné jako při denním podávání ibandronatu. Riziko nové morfometrické zlomeniny obratle bylo po 3 letech léčby 4,9 %, tedy o 50 % nižší než u kontrolní skupiny (9,6 %) (p = 0,0005), riziko nové klinické zlomeniny obratle bylo nižší o 48 % (p = 0,014) a riziko nevertebrálních zlomenin o 37 % (p = 0,22). Riziko zlomenin při intermitentním podávání nebylo statisticky významně rozdílné od rizika u žen léčených denní dávkou ibandronatu.

Ve studii BONE stejná kumulativní dávka (225–240 mg každé 3 měsíce), ať již podaná v denním nebo intermitentním režimu, navodila obdobné zlepšení BMD v bederní páteři a v proximálním femoru, obdobné změny biochemických ukazatelů kostní remodelace a obdobné snížení rizika zlomenin. Poprvé bylo snížení rizika zlomenin prokázáno při podávání aminobisfosfonátu v intervalu delším než 2 měsíce. Z tohoto zjištění se odvíjela koncepce podávat ibandronat v tabletové formě v časových intervalech delších než týdenních.

Na studii BONE proto navazovalo hledání nejvhodnější dávky ibandronatu pro podávání jednou měsíčně. Graf 2 porovnává změny biochemických ukazatelů osteoresorpce v séru a v moči po tříměsíčním podávání placeba a ibandronatu v dávkách 50 mg, 100 mg a 150 mg jednou za měsíc. Celkové snížení ukazatelů osteoresorpce je v grafu vyjádřeno jako plocha pod křivkou v období 91 dní (AUC) a dokumentuje závislost účinku na dávce ibandronatu.

Na tento výsledek logicky navázala studie MOBILE, která dosud pokračuje. Jedná se o randomizovanou dvojitě zaslepenou a multicentrickou studii u 1 609 žen s postmenopauzální osteoporózou [10]. Studie má 5 ramen (2,5 mg denně, jednou měsíčně tableta 100 mg, jednou měsíčně tableta 50 mg ve dvou po sobě následujících dnech, jednou měsíčně tableta 150 mg, nebo placebo). Všechny pacientky dostávají denně 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D. Hlavním cílem studie je zjistit, zda dávkování jednou měsíčně nemá nižší účinek na BMD bederní páteře než denní podávání ibandronatu (hodnocení non-inferiority), případně zda některá z dávek podávaných jednou měsíčně nemá lepší efekt než denní dávka 2,5 mg.

Po roce nenavodil žádný z režimů měsíčního dávkování menší zvýšení BMD než denní podávání léku. Při podávání 150 mg ibandronatu jednou měsíčně se BMD páteře, v proximálním femoru a v trochanteru zvýšila dokonce více než při denním režimu (p < 0,002). Změny BMD v krčku femoru při měsíčním podávání 100 mg a 150 mg ibandronatu nebyly horší než v denním režimu. Pokud se posuzovaly současně změny BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femoru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p < 0,001) pacientek užívajících 150 mg ibandronatu jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících 2,5 mg ibandronatu jednou denně. Koncentrace CTX v séru se snížily o 67 % pro 100 mg a o 76 % pro 150 mg ibandronatu, tedy zcela srovnatelně s efektem denního dávkování (pokles o 67 %). Pokud změna BMD během prvního roku léčby predikuje snížení rizika zlomenin, lze předpokládat, že měsíční podávání těchto dávek bude mít po 3 letech obdobný efekt na snížení rizika zlomenin jako denní podávání 2,5 mg ibandronatu, které snížilo riziko nové morfometrické zlomeniny obratle o 62 % a klinické zlomeniny obratle o 49 %.

Indikace a dávkování

Ibandronat je určen pro prevenci a léčbu postmenopauzální osteoporózy ke snížení rizika zlomenin obratlů. Podává se jedna tableta jednou za měsíc ve stejný kalendářní den, tabletu je třeba spolknout nalačno a zapít nejméně 200 ml obyčejné vody (ne minerálkou, čajem, ani kávou), a to alespoň hodinu před jídlem, nápoji a jinými perorálními léky. Hodinu po požití tablety by pacientka neměla ulehnout, aby se předešlo regurgitaci a iritaci sliznice jícnu. Pacientky by neměly užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne. U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 0,5 ml/s nebo více, není nutné upravovat dávkování. Před zahájením léčby ibandronatem musí být upravena hypokalcémie.

Kontraindikace

Podání je kontraindikováno při hypokalcémii a při přecitlivělosti na ibandronat nebo pomocné látky obsažené v přípravku. Ibandronat se pro nedostatečné klinické zkušenosti nemá podávat pacientkám s clearance kreatininu pod 0,5 ml/s, dětem a těhotným a kojícím ženám.

Nežádoucí účinky

Ibandronat měl v různých dávkách a různých režimech podávání v randomizovaných studiích srovnatelnou toleranci a obdobný profil bezpečnosti jako placebo, a to i u pacientek starších 70 let a u pacientek s anamnézou onemocnění horního úseku GIT a nebo léčených nesteroidními antirevmatiky [7, 10]. Platí to zejména pro příznaky dráždění sliznice horního úseku zažívacího traktu při různých režimech podávání. Tyto příznaky byly dříve zejména při denním podávání alendronatu příčinou předčasného ukončení léčby. Delší intervaly mezi podáváním tablet mohou zlepšit ochotu pacientek užívat léčbu dlouhodobě. Při podávání ibandronatu jednou měsíčně byly častěji než v kontrolní skupině hlášeny artralgie (5,3–6,6 % proti 3,5 %), závratě (1,2–2,3 % proti 1 %) a příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy reakce akutní fáze (bolest svalů, kloubů a kostí, horečka, pocit chladu, únava, nevolnost, ztráta chuti k jídlu) (1,3–2,3 % proti 0,5 %). Posléze uvedené příznaky byly zpravidla hlášeny po první tabletě a upravily se při symptomatické léčbě. Pacientky s anamnézou dysfagií, ezofagitidy a jícnových nebo žaludečních vředů mají velmi důsledně dodržovat pokyny k užívání.

Lékové interakce

Ibandronat není metabolizován, neovlivňuje metabolismus cytochromu P-450 a nebyla prokázána jeho interakce s jinými léky. Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo), které interferují s absorpcí ibandronatu, nemají být užívány alespoň 6 hodin před požitím a 1 hodinu po požití ibandronatu.

 Závěr

Zůstává otázkou, jak bude nový aminobisfosfonát přijat v klinické praxi. Nevýhodou léku je chybění dat o účinku léčby na riziko zlomenin proximálního femoru. Ve studii BONE byly zařazeny pacientky ve věku průměrně 69 let, kdy ještě riziko zlomenin není výrazněji zvýšeno a kdy ani žádný jiný bisfosfonát riziko těchto zlomenin průkazně nesnižuje. Nicméně byl ve studii BONE prokázán u léčených pacientek s prevalentní zlomeninou a velmi nízkou BMD efekt léčby na riziko nevertebrálních zlomenin. Další výzkum by měl ukázat, zda dlouhé pauzy mezi dávkami léku umožňují, aby se v kosti uplatnila fyziologická remodelace a reparace mikropoškození kosti. Nový lék vyžaduje lačnění po dobu jedné hodiny po požití tablety, zatímco u alendronatu a risedronatu postačuje 30 minut. Na druhé straně tuto proceduru podstupuje pacientka jen jednou za měsíc místo jednou týdně. Z dosud publikovaných výsledků průzkumů vyplývá, že preference měsíčního podávání ibandronatu se pohybuje v rozmezí 63–67 %, na rozdíl od formy týdenní, kterou by upřednostnilo pouze 30–33 % pacientek s postmenopauzální osteoporózou [12]. Ibandronat je proto vítaným rozšířením palety antiresorpčních léků, které usnadní rozhodování lékaře o nejvhodnějším způsobu terapie pro jednotlivé pacientky. Od tohoto přípravku, dovolujícího prodloužit dávkovací interval až na jeden měsíc, lze očekávat další zlepšení adherence k léčbě a tedy lepší využití vynaložených finančních prostředků.