Imidapril

Klinická praxe v čR by měla být v blízké době obohacena o další z řady dlouhodobě pusobících inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Jedná se o imidapril (v přípravku používaný ve formě imidapril hydrochloridu). Nejvíce zkušeností s léčbou touto účinnou látkou mají japonští lékaři, z této země pochází rovněž nejvíce provedených studií. V současné době je imidapril k dispozici asi ve třiceti zemích světa, v dalších se jeho uvedení na trh připravuje (i v české republice). Imidapril tak doplňuje spektrum této lékové skupiny.

Úvod

Klinická praxe v čR by měla být v blízké době obohacena o další z řady dlouhodobě pusobících inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Jedná se o imidapril (v přípravku používaný ve formě imidapril hydrochloridu). Nejvíce zkušeností s léčbou touto účinnou látkou mají japonští lékaři, z této země pochází rovněž nejvíce provedených studií. V současné době je imidapril k dispozici asi ve třiceti zemích světa, v dalších se jeho uvedení na trh připravuje (i v české republice). Imidapril tak doplňuje spektrum této lékové skupiny.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku imidaprilu je shodný s ostatními inhibitory ACE. Inhibicí angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiontezinu I na angiotenzin II. Tím snižuje plazmatické hladiny angiotenzinu II a (menší měrou než u ostatních inhibitoru ACE) zesiluje účinky méně odbourávaného bradykininu. To vede k vazodilatačnímu a některým dalším účinkum této lékové skupiny. Jeho pusobením dlouhodobě stoupá plazmatická reninová aktivita a klesá koncentrace aldosteronu. Inhibicí ACE a účinku angiotenzinu II na jeho receptory dochází k poklesu zvýšeného krevního tlaku, cévní rezistence, preloadu a afterloadu. Tím lze při srdečním selhání zmenšit zvýšené plnicí tlaky levé komory, stejně jako tlaky v pravostranných srdečních oddílech. Druhotně se tak zvyšuje srdeční výdej, a tím i srdeční index, a to bez zvýšení tonu sympatiku. Zlepšení hemodynamických parametru vede k lepšímu prokrvení ledvin. Dusledkem terapie imidaprilem dochází vedle vazodilatace a poklesu periferní cévní rezistence také k mírnému posílení natriumurézy a navození postupné regrese myokardiální hypertrofie i tepenné remodelace. U hypertoniku je hypotenzní účinek vyjádřen relativně výrazně, i vzhledem k ostatním zástupcum této lékové skupiny.

Farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti

Ve své molekule neobsahuje imidapril skupinu sulfydrylovou jako captopril, ale karboxylovou. Jako u většiny inhibitoru ACE jde o biologicky neúčinnou látku (tzv. prodrug – proléčivo). To po perorální aplikaci podstupuje v játrech přeměnu na vlastní aktivní metabolit imidaprilat. Imidapril se po požití dobře vstřebává, konkrétně z více než 70 procent. Jeho resorpci však muže snížit potrava bohatá na tuky. Biologický poločas eliminace imidaprilu činí kolem dvou hodin, poločas aktivního metabolitu asi 8 hodin, konečný poločas přesahuje 24 hodin. Na bílkoviny je v plazmě navázáno 85 % imidaprilu a 53 % imidaprilatu. Vlastní hypotenzní účinek narustá po perorálním podání ke svému maximu během zhruba 6 hodin. Maximální plazmatické koncentrace jsou přímo úměrné podané dávce. Imidapril je vylučován ledvinami i žlučovými cestami [1].

Předností imidaprilu je i poměrně velmi výhodný poměr trough/peak (TPR) přibližně 84 %. To je podstatně větší hodnota než u většiny ostatních inhibitoru ACE. Tím je umožněno podávání pouze v jedné denní dávce, neboť i tak je krevní tlak spolehlivě kontrolován po celých 24 hodin. Obecně je minimální hodnota TPR pro podávání léčiva jednou denně kolem 50 %.

Počáteční dávka imidaprilu je 5 mg za den, která se zvyšuje na 10 mg (v některých případech až na 20 mg) jedenkrát denně. Pokročilý věk či snížená funkce ledvin vedou k nižší eliminaci imidaprilu i jeho metabolitu. Sníženou funkci ledvin je třeba zohlednit a přiměřeně snížit dávku. U osob nad 65 let a u pacientu s poruchami jater a ledvin se doporučuje zahajovat léčbu dávkou 2,5 mg jedenkrát denně [2]. Pro nedostatek zkušeností se nedoporučuje podávat imidapril u nefropatií s poklesem clearance kreatininu pod 30 ml/min [3]. Imidapril není určen pro léčbu dětí, studie byly provedeny pouze s dospělými jedinci.

Indikace

Indikací k podávání imidaprilu je esenciální hypertenze jakékoliv závažnosti – od lehké až  po závažnou [4,5]. Lze jej použít v monoterapii, u těžké hypertenze obvykle v kombinaci s dalšími antihypertenzivy, nejlépe z řad thiazidových či kličkových diuretik nebo blokátoru kalciových kanálu. Podle charakteru antihypertenzního účinku se poněkud méně výhodnou jeví kombinace s b-blokátory, podávaná hlavně u hypertoniku se známou ischemickou chorobou srdeční. Výhodné je použití imidaprilu při koincidenci hypertenzní choroby s diabetem, mírným až středním snížením renálních funkcí, stejně jako některými typy renální hypertenze samotné. Imidapril vede k významné regresi hypertrofie myokardu i tepen. Pro léčbu chronické srdeční insuficience dosud imidapril nebyl schválen, ač výsledky provedených studií zkoumajících použití imidaprilu v léčbě srdečního selhání jsou velmi slibné [6]. Dochází ke zlepšení ejekční frakce levé komory, zlepšení funkční kapacity a ke snížení hladin natriuretických peptidu. V jiné práci bylo zvýšení tolerance zátěže u nemocných ve funkční třídě NYHA II–III během 3 měsícu úměrné velikosti podávané dávky imidaprilu [7]. U poinfarktových stavu imidapril během čtyř týdnu sníží plazmatickou hladinu nežádoucího inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 [8]. I u normotenzních diabetiku imidapril významně redukuje albuminurii [9].

Kontraindikace

Kontraindikace podávání imidaprilu zahrnují přecitlivělost na účinnou látku, angioneurotický edém v anamnéze, graviditu a laktaci. Imidapril je kontraindikován také při významných stenózujících chlopenních vadách a  obstrukcích. Relativní kontraindikaci představuje rovněž oboustranná stenóza renálních arterií nebo jednostranná stenóza renální arterie u solitární ledviny. K tomu se přiřazuje pokročilá renální nedostatečnost a ostatní příčiny závažné hyperkalémie. Opatrnosti je třeba u pacientu s pokročilou aterosklerózou karotického či vertebrálního povodí, stejně jako při závažné hyponatrémii a hypovolémii.

Nežádoucí účinky

Imidapril bývá obecně snášen nemocnými velmi dobře. Případné nežádoucí účinky jsou nezřídka přechodného rázu. Jejich intenzita bývá většinou nelimitující s nepříliš častou nutností přerušit či úplně opustit tuto léčbu.

Relativně specifický pro celou lékovou skupinu je výskyt suchého, dráždivého kašle. Od jiných inhibitoru ACE se imidapril liší i výrazně nižším výskytem kašle jako nežádoucího vedlejšího účinku léčby, udává se nejčastěji u pouhých 0,9–2,6 % léčených [5,10,11].

Dále následuje arteriální hypotenze, především na počátku léčby a u starších či dehydratovaných nemocných. Proto je vhodné nemocného 6–8 hodin po podání prvé dávky sledovat. Stejně tak je žádoucí změřit krevní tlak i po zvýšení dávky imidaprilu či současně podávaného diuretika. Plného antihypertenzního účinku bývá při léčbě dosaženo někdy až po několika týdnech podávání. Naproti tomu nedochází k prudkému nárustu krevního tlaku při náhlém vysazení této medikace. Dále se mohou při léčbě imidaprilem vyskytnout ruzné vyrážky, gastrointestinální obtíže, poruchy chutě a citlivosti,  cefalalgie a vertigo. V některých  případech byl pozorován i nárust kreatininémie, většinou přechodného rázu. U chronické renální insuficience někdy dochází vlivem výrazné dilatace odvodné arterioly k určitému poklesu glomerulárních funkcí. Vysazení imidaprilu zvažujeme pouze u významnějšího vzestupu kalémie nad 5,5 mmol/l a hladiny kreatininu o více než 40–50 mmol/l. Za zcela vzácný, ale potenciálně nebezpečný jev se považuje angioneurotický edém.

Lékové interakce

Současné podávání diuretik vede k podstatnému zvýšení antihypertenzního účinku imidaprilu. I předchozí diuretická terapie s navozenou hypovolémií či deplecí soli zesiluje výrazně jeho účinek a muže vzniknout těžká hypotenze nebo zhoršení renálních funkcí. U těchto jedincu proto volíme nízkou počáteční dávku. Nebezpečí hyperkalémie stoupá při současném podávání spironolactonu, amiloridu či jiných kalium šetřících diuretik. Nesteroidní protizánětlivé látky oslabují antihypertenzní účinek všech inhibitoru ACE. Nebezpečí muže skýtat i současná léčba ciclosporinem či azathioprinem.

Klinické zkušenosti

Preklinické studie provedené na zvířecích modelech prokázaly schopnost imidaprilu inhibovat angiotenzin konvertující enzym jak v cirkulaci, tak ve tkáních (aorta, plíce, ledviny, srdce, mozek). Farmakokinetické studie provedené na zdravých dobrovolnících prokázaly minimální cirkadiánní výkyvy plazmatických hladin imidaprilatu, tomu odpovídaly minimální rozdíly hypotenzního účinku na začátku a na konci dávkovacího období. Jiná studie se zdravými dobrovolníky prokázala, že vstřebávání není závislé na příjmu běžné racionální potravy.

Při podávání imidaprilu diabetickým pacientum byl potvrzen příznivý vliv na glycidový metabolismus (signifikantní snížení hladiny glukózy nalačno). Studie provedené s pacienty s poruchami funkcí ledvin a jater prokázaly bezpečnost imidaprilu, na jejich základě je doporučena iniciální dávka 2,5 mg jedenkrát denně [3].

V klinických studiích byl imidapril podáván v dávkách 2,5 až 40 mg denně [12,13]. Doba sledování čítala od několika týdnu až po dlouhodobé podávání přesahující jeden rok. Účinnost imidaprilu byla prokázána studiemi i při kombinovaném podávání s thiazidovým diuretikem [4], i ve srovnávací studii proti enalaprilu [14,15], captoprilu [16], nebo nifedipinu v lékové formě s řízeným uvolňováním [17].

Dávkování

U mírné až středně těžké hypertenze se doporučuje počáteční dávka 5 mg jednou denně, nepředchází-li zahájení léčby intenzivní diuretická terapie či anamnéza renální insuficience nebo srdečního selhání. Nedojde-li k normalizaci krevního tlaku, dávka se zvyšuje v jedno- až třítýdenních intervalech až do maximální doporučované denní dávky 20 mg. Jako nejúčinnější byla definována dávka 10 mg jednou denně. Při suboptimální korekci tlaku krve je poté lepší přidat některé léčivo z jiné skupiny antihypertenziv. Imidapril je v čR registrován pod názvem Tanatril (Laboratoires Fournier).

Závěr

Výše uvedené studie prokazují účinnost a bezpečnost imidaprilu v klinické praxi. Terapeutický účinek je přinejmenším plně srovnatelný s ostatními moderními inhibitory ACE, výhodou je příznivý farmakokinetický profil imidaprilu (vysoká antihypertenzní účinnost) a velmi nízká incidence kašle jako nežádoucího vedlejšího účinku. Zda si pro tyto vlastnosti imidapril získá místo mezi silně obsazenou skupinou inhibitoru ACE i v našich podmínkách, ukáže blízká budoucnost.