Interferon v léčbě chronických hepatitid

Onemocnění chronickou hepatitidou je celosvětovým zdravotnickým problémem, jehož závažnost trvale roste. Současný odhad uvádí, že virem hepatitidy B se během svého života infikují více než 2 miliardy osob a že v současnosti je chronicky infikováno 350–400 milionu lidí (bez ohledu na věk a pohlaví). česká republika patří mezi oblasti s nízkým stupněm promořenosti tímto virem. Prevalence infekce je u nás podle posledních sérologických přehledu 0,6 % [1]. Tento pokles je patrný v posledních letech, kdy vlivem očkování dochází v české republice, ale i v jiných vyspělých státech západní Evropy, k postupnému poklesu této infekce, jelikož se nejdříve očkovaly rizikové skupiny (hemodialyzovaní pacienti, hemofilici). K poklesu incidence rovněž velmi významně přispívá i to, že od roku 2001 patří v české republice očkování proti HBV mezi povinná očkování u dětí (kojenci a děti ve věku 12 let).

Onemocnění chronickou hepatitidou je celosvětovým zdravotnickým problémem, jehož závažnost trvale roste.

Současný odhad uvádí, že virem hepatitidy B se během svého života infikují více než 2 miliardy osob a že v současnosti je chronicky infikováno 350–400 milionu lidí (bez ohledu na věk a pohlaví). česká republika patří mezi oblasti s nízkým stupněm promořenosti tímto virem. Prevalence infekce je u nás podle posledních sérologických přehledu 0,6 % [1]. Tento pokles je patrný v posledních letech, kdy vlivem očkování dochází v české republice, ale i v jiných vyspělých státech západní Evropy, k postupnému poklesu této infekce, jelikož se nejdříve očkovaly rizikové skupiny (hemodialyzovaní pacienti, hemofilici). K poklesu incidence rovněž velmi významně přispívá i to, že od roku 2001 patří v české republice očkování proti HBV mezi povinná očkování u dětí (kojenci a děti ve věku 12 let).

Virem hepatitidy C je celosvětově infikováno asi 175 milionu obyvatel, přičemž podle odhadu zhruba 4 miliony žijí v USA a asi 5 milionu v západní Evropě. Jde tedy o problematiku nejen rozvojových, ale i těch nejrozvinutějších a nejbohatších zemí světa [2]. V české republice neexistuje cílený registr jedincu s prokázanou HCV infekcí ani nejsou k dispozici aktuální sérologické přehledy. Počty infikovaných lze odhadovat na základě údaju z ruzných oblastí zdravotní péče. Z nich vyplývá, že počty HCV infikovaných jedincu v české republice velmi strmě rostou, především v souvislosti s vysokou prevalencí této infekce mezi intravenózními uživateli drog (IUD). Jen v této skupině je prevalence HCV infekce odhadována na zhruba 7 000. Ve zbývající populaci české republiky lze na základě dřívějších hodnot pozitivity HCV mezi dárci krve počty infikovaných jedincu odhadnout na dalších zhruba 5 000. Celkově je možné očekávat, že počty infikovaných osob v české republice se blíží 12 000. V přepočtu to znamená, že na každých 8–9 000 obyvatel naší republiky připadá jeden HCV infikovaný jedinec [3].

Současným standardem v léčbě chronických infekcí HBV nebo HCV je léčba pomocí interferonu, jejichž protivirový účinek je znám již desítky let. V léčbě těchto chronických onemocnění se interferony uplatňují od roku 1987.

Interferony (IFN) jsou přirozeně se vyskytující sekreční bílkoviny, které jsou nedílnou součástí imunitního systému. Mezi cytokiny, jež pusobí jako mezibuněčné mediátory, hrají interferony duležitou roli v mnoha metabolických, imunologických a patogenetických pochodech. Spolu s lymfokiny, rustovými faktory a hormony jsou součástí komplexního fyziologického systému, který chrání buňky před infekcí a nádorovým bujením [4]. Přirozené interferony jsou tvořeny a secernovány ruznými buňkami, nejčastěji lymfocyty a fibroblasty, ale také neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami. Podnětem ke tvorbě a sekreci IFN nejčastěji bývá přítomnost cizorodé nukleové kyseliny (např. virová infekce), cizorodé buňky (např. nádorové buňky či bakterie) nebo cizorodé antigenní molekuly (mikrobiální antigeny) [5].

V současné době interferony dělíme do dvou podskupin, a to IFN I. třídy, kam patří IFN-a, b a t (izolovaný z placentární tkáně), a IFN II. třídy, kam se řadí IFN-g. Posledně jmenované IFN mají dominantní imunoregulační účinek. Zvyšují počty membránových molekul HLA I a II, aktivují makrofágy, neutrofily, NK buňky a buňky endotelu, čímž stimulují především buněčnou imunitu [6].

IFN I. třídy jsou tvořeny buňkami, které se dostaly do kontaktu s virovou infekcí. Protivirové pusobení těchto IFN nespočívá v přímém pusobení na virovou partikuli, ale v indukci syntézy protivirových prekurzoru v dosud neinfikovaných hostitelských buňkách. Při infekci takto připravených buněk se prekurzory aktivují a zabraňují další virové replikaci. Typickým aktivátorem je dvouvláknová RNA (dsRNA), zcela specifický meziprodukt virové replikace. Tyto interferony se váží na jeden společný receptor, který je exprimován na většině buněk. Tato vazba zpusobuje zvýšení transkripce minimálně 30 rozdílných genových produktu v cílové buňce. Přítomnost virové dsRNA podněcuje komplex k tvorbě a zvýšené aktivitě enzymu 2‘5‘-oligoadenylátsyntázy, která indukuje aktivitu enzymu RNáza. Tento enzym hydrolyzuje virovou RNA, což vede k zastavení tvorby virových proteinu, a tím k zastavení dalšího množení viru (nemuže vznikat plnohodnotná virová partikule). K inhibici virové proteosyntézy přispívá také druhá metabolická cesta, která indukcí proteinové kinázy K ovlivňuje fosforylaci proteinu podílejících se na proteosyntéze [7]. I tato inhibiční cesta má široké využití v buněčné regulaci. Přítomnost viru v jaterní buňce vede ke zvýšení počtu receptoru pro IFN. Po obsazení těchto receptoru exogenním IFN dochází k posílení výše uvedených děju, a následně pak k inhibici replikace viru (obr. 1, 2).

K léčbě se používají rekombinantní

IFN-a (a2A a a2B), připravované metodami genového inženýrství, tedy bez použití lidských materiálu. Jejich využití je mnohostranné, v indikacích hematologických, hepatologických, onkologických a infektologických. Interferon-b se používá v léčbě roztroušené sklerózy.

Přestože asi 40 % setrvalých virologických odpovědí na terapii interferonem znamená zásadní zlepšení dlouhodobých léčebných výsledku, nadále existuje skupina nemocných (více než 50 %), kteří nedosáhnou této odpovědi. Proto byla snaha pokusit se zvýšit terapeutický účinek interferonu. Jednou ze zásadních cest se ukázala pegylace jeho molekuly (peginterferon a2A, Pegasys, peginterferon a2B, Pegintron) [8]. Připojením polyethylenglykolu k molekule interferonu výrazně snižuje jeho plazmatickou clearance a vede k prodloužení plazmatického poločasu. Tím se dosáhne prodloužení expozice léčebné látce a snížení kolísání její plazmatické hladiny. Pegylovaný IFN vykazuje podobné biologické aktivity jako klasický IFN. Jedním ze standardních měření biologické účinnosti IFN je měření cytoprotektivního účinku, ve kterém se sleduje míra ochrany buněk před virem indukovanými buněčnými změnami. Stupeň inhibice proliferace je přímo úměrný koncentraci IFN. Pegylace molekuly interferonu umožňuje redukovat frekvenci jeho podávání na 1x týdně. Redukcí kolísání plazmatických koncentrací se dosahuje setrvalého inhibičního tlaku na virus a sníží se možnost replikace virových partikulí (obr. 3, 4).

Všichni pacienti s chronickou HBV nebo HCV infekcí jsou potenciálními kandidáty protivirové léčby. Terapie je jednoznačně doporučena pro pacienty se zvýšeným rizikem jaterní cirhózy. Tito pacienti jsou charakterizováni detekovatelnou sérovou HBV DNA nebo HCV RNA, jaterní biopsií s portální nebo přemosťující fibrózou a s alespoň střední aktivitou zánětu a středním stupněm nekróz [9] (obr. 5, 6).

Většina těchto pacientu má také trvale vyšší aktivitu aminotransferáz. V některých zvláštních skupinách pacientu nejsou rizika a přínosy terapie přesně definovány. Případná léčba těchto pacientu by měla být zahájena po pečlivém individuálním zvážení konkrétního případu.

Hlavním cílem léčby chronických virových hepatitid je suprimovat replikaci viru před tím, než dojde ke vzniku ireverzibilního jaterního poškození.