Inzulin glulisin

Jako postprandiální označujeme glykémii změřenou v době 60–120 minut po jídle. Zvýšení postprandiální glykémie o pouhý 1 mmol/l zdvojnásobuje relativní riziko úmrtí. Přelomem ve snižování vysoké postprandiální glykémie se stala léčba krátkodobým inzulinovým analogem – inzulinem lispro. Dále následoval inzulin aspart a nyní se objevuje na trhu v ČR další krátkodobý inzulinový analog – inzulin glulisin. Hlavní odlišností inzulinu glulisinu oproti ostatním krátkodobě účinným analogům je nepřítomnost zinku. Ve srovnání s rychle účinkujícím humánním inzulinem zlepšuje kompenzaci, zejména postprandiální glykémii, nezvyšuje riziko hypoglykémie, zvyšuje flexibilitu režimu s možností aplikace těsně před jídlem. Jeho účinek není závislý na BMI ani na tloušťce podkožního tuku.

Úvod

Koncepce fyziologické léčby inzulinem postulovaná na přelomu 70. a 80. let narážela od začátku na několik těžko překonatelných překážek. Animální inzulin není shodný do všech detailů s lidským, exogenní inzulin je aplikován na nesprávné místo (maximální koncentrace se nedostane portální žilou k hepatocytům), jeho farmakokinetika jen velmi přibližně kopíruje sekreci z B buněk. Syntéza lidského inzulinu vyřešila pouze jednu část celého problému. Postupně se ukázalo, že pro dosažení rychlého nástupu účinku inzulinu po subkutánním podání je nutno zabránit tvorbě jeho hexamerů, které jsou vlastní a nejdůležitější příčinou zpomaleného vstřebávání. První analog humánního inzulinu, inzulin lispro, přiblížil významně terapii diabetu ideální představě – jeho profil po subkutánní aplikaci skoro kopíroval fyziologickou sekreci. Prokazatelně snižoval exkurze postprandiální glykémie. To, že nedošlo ke snížení glykovaného hemoglobinu (u pacientů s diabetem 1. typu), vedlo k hlubšímu pochopení klinických zákonitostí substituční terapie inzulinem, výhody a plný přínos krátkodobě účinného inzulinového analoga se ukázaly až v kombinaci s dvěma dávkami inzulinu NPH. Teprve rozsáhlé klinické zkušenosti s inzulinem lispro, nejprve v léčbě diabetu 1. typu, posléze i v léčbě diabetu 2. typu, ukázaly, že krátkodobě účinná analoga jsou skutečným pokrokem v terapii diabetu. Jistě i proto byl po inzulinu aspart vyvinut zatím poslední inzulin – inzulin glulisin.

Klinický význam postprandiální glykémie

Jako postprandiální glykémii označujeme (na základě konsenzu) glykémii změřenou v době 60–120 minut po jídle. U pacientů s postupně se rozvíjející poruchou glukózové tolerance se glykémie po zátěži sacharidy (postprandiální glykémie) v průběhu času zvyšuje absolutně více než glykémie nalačno. Obecně je postprandiální glykémie u diabetiků 2. typu determinována kvantitou inzulinové rezistence, kvalitou a kvantitou sekreční odpovědi inzulinu na prandiální podnět, kvantitou endogenní produkce glukózy, neadekvátní supresí sekrece glukagonu, perzistencí zvýšené koncentrace volných mastných kyselin v plazmě a jejich nabídkou hepatocytům, prandiální náloží sacharidů a jejich kvalitou (složením), glykemickým indexem potravy, akcelerací/decelerací evakuace žaludku, u léčeného pacienta také terapií. A právě krátkodobě účinná analoga jsou jednou z cest, která elegantně a účinně řeší problém postprandiální glykémie.

Zvýšení postprandiální glykémie o pouhý 1 mmol/l zdvojnásobuje relativní riziko úmrtí, osoby s lačnou glykémií v rozmezí normálních hodnot a osoby s vysokou postprandiální glykémií mají stejné relativní riziko smrti jako osoby s hodnotami lačné glykémie vyššími než 7 mmol/l a s vysokou postprandiální glykémií.

Postprandiální glykémie by měla být měřena vždy, když je nalezen rozpor mezi hodnotami glykémie nalačno a hodnotami glykohemoglobinu, vždy, když dojde ke zhoršení kompenzace (zvýšení hodnoty glykohemoglobinu), vždy, když se objevují, případně rychle progredují mikrovaskulární komplikace. Hodnoty stanovujeme po běžném nebo definovaném jídle v rozmezí 60–120 minut.

Molekula a složení inzulinu glulisinu

Molekula inzulinu glulisinu je odvozena od známé molekuly humánního inzulinu. V řetězci B byla substituována asparagová kyselina na pozici B3 lysinem a molekula lysinu na pozici B29 kyselinou glutamovou (obr. 1). Jako konzervační látka není užit fenol, přípravek je pufrován trometamolem. Hlavní odlišností proti ostatním krátkodobě účinným analogům je nepřítomnost zinku. Tento prvek má vlastnosti komplexotvorné, jeho nepřítomnost má proto vliv na rychlost vstřebávání. Jako stabilizátor je užit polysorbát 20 [1].

Farmakokinetika a farmakodynamika

V porovnání s rychle účinkujícím humánním inzulinem (RHI) je nástup efektu inzulinu glulisinu rychlejší, má časnější vrchol účinku, celková doba působnosti je kratší a maximum koncentrace dosažené v plazmě je vyšší.

Randomizovaná klinická studie s tzv. cross-over designem [2], která byla provedena na souboru 21 pacientů s diabetem 1. typu, porovnávala farmakokinetiku a farmakodynamiku inzulinu glulisinu aplikovaného těsně před jídlem (definovaná snídaně 618,2 kcal, 99,4 g sacharidů) a za 15 minut po jídle s aplikací RHI aplikovaného 30 minut před jídlem a těsně před jídlem. Ve srovnání s RHI aplikovaným těsně před jídlem byla po podání inzulinu glulisinu těsně před jídlem zaznamenána nižší maximální exkurze glykémie (3,65 vs. 5,00 mmol/l), nižší maximální glykémie (10,1 vs. 11,7 mmol/l), současně v kratší době po snídani (48 min. vs. 70 min.). Maximální glykémie byla shodná po aplikaci RHI 30 minut před jídlem a inzulinu glulisinu těsně před jídlem, a po aplikaci RHI těsně před jídlem a inzulinu glulisinu 15 minut po jídle. Maximální koncentrace inzulinu v plazmě byla po podání inzulinu glulisinu přibližně o 75 % vyšší.

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (opět s překříženým designem) byla provedena u 18 obézních nediabetiků [3]. Za podmínek euglykemického clampu byl aplikován RHI, inzulin lispro a inzulin glulisin. Farmakokinetika ani farmakodynamika inzulinu glulisinu nekorelovala s indexem tělesné hmotnosti ani s tloušťkou podkožního tuku. V této práci provedené u obézních nediabetických osob byla zjištěna vyšší maximální koncentrace plazmatického inzulinu po aplikaci glulisinu proti inzulinu lispro. Hodnoceno plochou pod křivkou inzulinémie v časné fázi, měl inzulin lispro lehce zpožděný nástup aktivity proti inzulinu glulisinu.

Inzulin glulisin a apoptóza B buněk

Problematika apoptózy B buněk je intenzivně studována, v současnosti zejména s ohledem na klinický význam postupně klesající sekrece inzulinu u diabetu 2. typu. Bylo rozpoznáno, že typické rysy diabetu 2. typu (hyperglykémie, zvýšení koncentrace volných mastných kyselin) mohou sloužit jako spoušť apoptotického programu B buněk. Proti tomu se staví IGF-I jako faktor potenciálně podporující přežívání B buněk, s širokým antiapoptotickým účinkem. Ve vztahu k tomuto faktoru se jeví významný efekt IRS-2 pro růst a přežívání buněk produkujících inzulin. V experimentální práci publikované v roce 2003 [4] bylo prokázáno, že inzulin glulisin aktivuje IRS-2 (bez ovlivnění aktivity IRS-1). Inzulin glulisin snížil indukovanou apoptózu B buněk (cytokiny a mastnými kyselinami) o 55–60 % proti 15% snížení po aplikaci RHI. Práce byla provedena na buněčné kultuře, klinický význam nebyl zatím potvrzen, nicméně implikuje řadu spekulací.

Klinický účinek

Rozhodující pro etablování nových léčiv v léčbě diabetu jsou výsledky klinických studií. Inzulin glulisin byl hodnocen v léčbě diabetu 1. i 2. typu.

Diabetes mellitus 1. typu

Prospektivní, randomizovaná, otevřená studie s inzulinem glulisinem u 860 pacientů s diabetem 1. typu trvala 12 týdnů [5]. Efekt aplikace glulisinu před jídlem a těsně po jídle byl srovnáván s RHI před jídlem. Pro bazální substituci byl aplikován inzulin glargin. Výsledky korelují s farmakokinetickými a farmakodynamickými údaji o inzulinu glulisinu. Statisticky významně lepší efekt na kompenzaci diabetu měl režim s glulisinem aplikovaným těsně před jídlem proti aplikaci RHI před jídlem (pokles HbA_1c o 0,26 % vs. o 0,13 %, p = 0,02). V těchto dvou větvích byl minimální přírůstek hmotnosti (+ 0,3 kg), při srovnatelném a relativně nízkém počtu závažných hypoglykemických příhod (8,4 % a 10,1 %). Po aplikaci inzulinu glulisinu byla nalezena významně nižší hodnota glykémie ve 2. hodině po snídani a po večeři. Titrace byla nastavena na dosažení postprandiální glykémie ve 120. minutě v rozmezí 6,7–8,9 mmol/l. K dosažení cíle bylo potřeba zvýšit dávku RHI o 1,75 IU/den, což bylo téměř dvakrát více než ve větvích s glulisinem.

Diabetes mellitus 2. typu

Pro posouzení toho, jaký efekt má inzulin glulisin v léčbě pacientů s diabetem 2. typu, jsou k dispozici výsledky dvou prospektivních, randomizovaných, multicentrických, otevřených studií, které shodně trvaly půl roku.

V první studii, do níž bylo zahrnuto 876 pacientů s diabetem 2. typu (HbA_1c průměrně 7,55 %), byl režim inzulin glulisin/ NPH srovnáván s režimem RHI/NPH, oba režimy byly aplikovány dvakrát denně [6]. Léčba analogem vedla k výsledné lepší kompenzaci hodnocené hladinou glykovaného hemoglobinu (pokles o 0,46 % vs. pokles o 0,30 %, p = 0,0029, graf 1) a postprandiální glykémií, která byla významně nižší po snídani i po večeři. Incidence hypoglykémií a změna hmotnosti byla srovnatelná. Tato studie, která byla koncipována jako noninferiorní, prokázala nakonec dokonce lepší účinnost inzulinu glulisinu.

Do druhé studie bylo zahrnuto 890 pacientů s diabetem 2. typu [7]. Byla opět koncipována jako noninferiorní, na konci studie nebyl významný rozdíl v glykovaném hemoglobinu a v incidenci hypoglykemických příhod. U osob léčených inzulinem glulisinem byla zaznamenána významně nižší postprandiální glykémie. Shodné kompenzace bylo dosaženo podáním významně vyšší dávky RHI při stejné dávce bazálního NPH inzulinu.

Závěr

Klinický efekt inzulinu glulisinu doložený studiemi odpovídá očekávání. Proti RHI zlepšuje kompenzaci, zejména postprandiální glykémii, nezvyšuje riziko hypoglykémie, zvyšuje flexibilitu režimu s možností aplikace těsně před jídlem. Jeho účinek není závislý na BMI ani na tloušťce podkožního tuku. Ve srovnání s dalšími dvěma rychle působícími inzulinovými analogy lze najít jisté pozitivní výsledky ve prospěch inzulinu glulisinu (rychlejší účinek u obézních ve srovnání s inzulinem lispro, vliv na apoptózu B buněk v buněčných kulturách). Teprve dlouholetá praxe a další prospektivní studie však pomohou odpovědět na otázku, nakolik jsou tyto odlišnosti charakterizující inzulin glulisin významné z klinického hlediska.