Klinické tipy k použití první fixní kombinace telmisartanu a indapamidu

Souhrn:
Kociánová E. Klinické tipy k použití první fixní kombinace telmisartanu a indapamidu. Remedia 2022; 32: 118–122.
První fixní kombinace AT1 blokátoru a diuretika podobného thiazidu nabízí 80 mg telmisartanu a 2,5 mg indapamidu v jedné tabletě. Lék je ve shodě s intenzifikačním algoritmem doporučeným českou, evropskou i mezinárodní společností pro hypertenzi. Silnými stránkami kombinace jsou výborná snášenlivost, 24hodinová účinnost včetně posledních šesti hodin dávkovacího schématu, ochrana před kardiovaskulárními komplikacemi, příznivý metabolický profil a renoprotektivita.

Summary:
Kocianova E. Clinical tips for using the first fixed combination of telmisartan and indapamide. Remedia 2022; 32: 118–122.
The first fixed combination of an AT1 blocker and a thiazide-like diuretic offers 80 mg of telmisartan and 2.5 mg of indapamide in one pill. The medicine is in agreement with the intensification algorithm recommended by the Czech, European and International Society for Hypertension. The strong points of this combination are excellent tolerance, 24-hour efficacy including the last 6 hours of the dosing schema, protection against cardiovascular complications, beneficial metabolic profile and renoprotectivity.

Key words: arterial hypertension, fixed combination, telmisartan, indapamide.

Současný léčebný algoritmus

Přestože je nabídka antihypertenziv na trhu široká, lékaři jsou dobře obeznámeni s doporučenými postupy léčby hypertenze a edukace pacientské populace roste, podíl hypertoniků dosahujících cílových hodnot krevního tlaku je stále nízký. V České republice to bylo v roce 2017 pouze 30 % mužů a 37 % žen [1]. V současné době máme při zahájení antihypertenzní léčby k dispozici pět základních skupin léčiv – diuretika, betablokátory (BB), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), antagonisty receptorů AT₁ pro angiotenzin II (AT₁ blokátory, sartany) a blokátory kalciových kanálů (BKK). K dosažení účinné kontroly hypertenze je ovšem třeba až u 80 % pacientů podávat dva a více antihypertenzních léků. Správným postupem při zahájení léčby hypertenze je nasazení dvojkombinace blokátoru renin angiotenzin aldosteronového systému (RAAS) s BKK nebo blokátoru RAAS s diuretikem, a to ideálně v jedné tabletě. Pokud nedojde za jeden měsíc k dosažení cílového krevního tlaku, je namístě navýšení dávky původní léčby nebo akcentace léčby do trojkombinace výše uvedených lékových skupin, a to opět ideálně fixní [2]. Při neúspěchu léčby kombinací tří antihypertenziv, z nichž jedním je diuretikum, je třeba vyloučit sekundární etiologii hypertenze a teprve poté se přidává čtvrtý lék, zpravidla spironolakton, případně BB nebo další diuretikum. Odchýlení od tohoto jednoduchého algoritmu podáváním jiných kombinací pak způsobuje nižší účinnost léčby. Do českých lékáren nově přibyla první fixní dvojkombinace AT₁ blokátoru telmisartanu a thiazidům podobného diuretika indapamidu, která dosud na trhu chyběla. Dávka v dostupné kombinaci činí 80 mg telmisartanu a 2,5 mg indapamidu.

Telmisartan mezi antihypertenzivy

Páteř léčebného algoritmu tvoří blokátor RAAS, ať už ACEi, nebo AT₁ blokátor. Zatímco v samotném antihypertenzním účinku nejsou mezi jednotlivými molekulami výrazné rozdíly, liší se tyto přípravky farmakokinetickými vlastnostmi a silou evidencí podepřených důkazů pro kardiovaskulární protekci a reverzi orgánového poškození. Telmisartan – vysoce selektivní blokátor receptorů pro angiotenzin – má jedinečný farmakokinetický profil. Mezi AT₁ blokátory má nejdelší plazmatický poločas – 24 hodin (graf 1) [3,4], nejvyšší lipofilitu a receptorovou afinitu [5]. V rámci léčby je tedy 24hodinová účinnost zaručena i při podávání jednou denně. Pro nízkou renální clearance je telmisartan vhodný i v léčbě pacientů až se středně těžkou renální insuficiencí. V porovnání s ostatními AT₁ blokátory je metabolicky příznivý, snižuje inzulinovou rezistenci, glykemii nalačno a inzulinemii [6]. Příznivý vliv má telmisartan na již existující orgánové poškození – už po 12 měsících léčby byla prokázána jeho schopnost pozitivně ovlivnit hypertrofii levé komory srdeční [7]. Telmisartan navíc v randomizované studii prokázal non inferiorní efekt na kardiovaskulární protekci proti ramiprilu, a je proto indikovaným léčivem u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem [8].

Indapamid mezi antihypertenzivy

Výběr a dávkování diuretika bývají častým problémem v kombinované léčbě hypertenze. V souboru 1 254  pacientů se zdánlivě rezistentní hypertenzí se problém s nízkou dávkou diuretika vyskytl u 66 % osob [9]. Velký podíl pacientů, kteří neodpovídají na léčbu, patří totiž mezi volum retenční a natrium retenční patofyziologické typy hypertoniků. V praxi tito pacienti mohou mít symptomy z retence tekutin a mívají nízkou plazmatickou reninovou aktivitu. Navýšení dávky diuretika často limitují obavy z nežádoucích metabolických účinků thiazidových diuretik, zvláště hydrochlorothiazidu, vyšší dávky než 50 mg se proto užívají zřídka a ve fixních kombinacích navíc často nebývá dostatečně vysoká dávka hydrochlorothiazidu dostupná. Podle posledních guidelines Mezinárodní společnosti pro hypertenzi (International Society of Hypertension, ISH) je doporučeno v léčbě preferovat thiazidům podobná diuretika, což jsou indapamid a chlortalidon, před thiazidovými (v českých poměrech je to hydrochlorothiazid). Důvodem je nejen vyšší účinnost bez vzestupu výskytu metabolických nežádoucích účinků a delší biologický poločas (graf 2), ale i lépe prokázaná ochrana proti orgánovému poškození [10,11]. Indapamid má k diuretickému navíc vazodilatační efekt zprostředkovaný prostaglandiny a posílením vstupu kalcia do hladkých buněk cév. Tento efekt je nezávislý na hodnotě glomerulární filtrace a v praxi se ho využívá i u pacientů s těžší poruchou funkce ledvin.

Indapamid ve studiích testujících metabolické dopady prokázal neutralitu v ovlivnění glykemického profilu, hodnoty cholesterolu a triacylglycerolů proti hydrochlorothiazidu i při vyšším antihypertenzním účinku [12]. Indapamid je podle dostupných literárních dat efektivním nástrojem regrese orgánového poškození. Osvědčil se v prevenci a regresi hypertrofie levé komory srdeční, ve studii LIVE byl v regresi indexu hmotnosti levé komory (left ventricular mass index, LVMI) superiorní nad enalaprilem, přičemž tento efekt byl nezávislý na redukci krevního tlaku, která se v obou skupinách signifikantně nelišila [13,14].

Problém ranní akcelerace krevního tlaku

Dalším častým problémem v kombinované léčbě hypertenze bývá použití léčiv, která se vyznačují krátkým poločasem účinku a nedokáží bez rozdělení do dvou dávek během dne pokrýt účinně celých 24 hodin. Takto léčení pacienti mají dobrou nebo i příliš velkou odezvu na terapii po užití ranní dávky, zatímco ve večerních, nočních nebo ranních hodinách dochází k symptomatickému vzestupu krevního tlaku. Noční hypertenze významně koreluje s orgánovým poškozením a přesněji předpovídá pětileté riziko vzniku kardiovaskulárních příhod [15]. Také průměrný krevní tlak za 24 hodin a vzestup krevního tlaku v časných ranních hodinách jsou spojeny s vyšší mírou orgánového poškození a s kardiovaskulárními příhodami. Ranní akcelerace krevního tlaku úzce souvisí s nejvyšším výskytem infarktu myokardu, cévní mozkové příhody i náhlé smrti právě v tomto časovém úseku [16]. Preferenčním řešením je z důvodu ochrany spolupráce pacienta zavedení kombinace s dlouhým poločasem účinku v jedné denní dávce. Léčivům s dlouhým biologickým poločasem by proto měla být při výběru medikace věnována zvýšená pozornost a ověření kompenzace krevního tlaku na konci dávkovacího období by se mělo stát rutinou v managementu hypertenze.

Minerálová rovnováha při léčbě

Nejobávanějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou diuretiky je bezpochyby minerálová dysbalance, která může být následně spojena s arytmickými a neurologickými komplikacemi. Incidence iontových dysbalancí (hypokalemie, hyponatremie) po záhajení léčby indapamidem je srovnatelná s léčbou thiazidovými diuretiky a udává se 0,8 % [17]. Hypokalemie se může objevit u pacientů s hraniční hodnotou kalia při zahájení léčby a v případě nediagnostikovaného primárního hyperaldosteronismu. Pokud se objeví diruretikem indukovaná hypokalemie, je indikován screening primárního hyperaldosteronismu, u starších pacientů pak přímo empirické nasazení spironolaktonu. Naopak po zahájení podávání telmisartanu může u pacientů s renální insuficiencí, diabetes mellitus a u starších pacientů dojít ke vzestupu kalemie, což se při současném podávání obou léčiv nabízí jako protektivní kontraregulační mechanismus. Kombinace indapamidu a telmisartanu má potom na koncentraci kalia individuální dopad, který je třeba sledovat. Hyponatremie je vzácná, častěji vzniká u žen vyššího věku s nepřiměřeným vylučováním iontů a současnou hypokalemií. Tato komplikace je častější po podání hydrochlorothiazidu než indapamidu a při podávání kombinovaných diuretik (hydro­chlo­rothi­azid + amilorid). Nejpravděpodobnější doba objevení se hyponatremie indukované thiazidy byla v publikované metaanalýze průměrně 19. den, proto by měl být nejpozději ve třetím týdnu léčby mineralogram prověřen [18].

Vliv na renální funkce

Zhoršení renálních funkcí se může vyskytnout jak při léčbě diuretiky, tak při léčbě AT₁ blokátory. Rizikovou populací jsou starší pacienti s nízkým intravaskulárním objemem, pacienti s oboustrannou stenózou renální tepny nebo s jednostrannou stenózou u jedné funkční ledviny a dále nemocní s preexistující renální insuficiencí. Telmisartan se svou minimální renální clearance je bezpečný u pacientů s lehkým a středně těžkým poškozením ledvin i bez úpravy dávkování, u pacientů s těžkou renální insuficiencí je kontraindikovaný. Diuretický účinek indapamidu je nejlépe patrný u nemocných s normální nebo lehce sníženou funkcí ledvin, dle SPC do hodnoty kreatininu 220 μmol/l. Zatímco kličková a thiazidová diuretika zhoršují clearance kreatininu snížením intravaskulárního objemu, indapamid má saluretický účinek nízký a při dlouhodobém podávání dominuje vazodilatační efekt. V provedených studiích prokázal renoprotektivní vlastnosti [19].

Fixní kombinace telmisartan/indapamid – komu ne, a komu ano?

První fixní kombinace telmisartanu a indapamidu na českém trhu je indikovaná k léčbě hypertenze jako substituční léčba identickými dávkami jednotlivých přípravků. V současnosti je k dostání pouze jedna síla – 80 mg/2,5 mg –, nicméně tableta má půlicí rýhu, a je tedy vhodná i pro pacienty s lehkou hypertenzí. Lék je kontraindikovaný u těhotných pacientek, v přítomnosti oboustranné stenózy renální arterie, u pacientů s těžkou renální a hepatální insuficiencí, u pacientů s obstrukcí žlučových cest a u jedinců přecitlivělých na sulfon­amidy. Fixní kombinace dvou tablet jsou podle současných doporučených postupů preferovány před volnou kombinací [2]. Telmisartan je přitom suverénní v zachování perzistence pacienta v léčbě a snášenlivost přípravku je srovnatelná s placebem. V intenzifikaci antihypertenzní léčby je kombinace široce použitelná. Zvláště výhodná je pro pacienty s nedosaženou 24hodinovou kontrolou krevního tlaku, s noční a časnou ranní hypertenzí, s vysokým kardiovaskulárním rizikem, metabolickým syndromem, hypertrofií levé komory srdeční, u pacientů retinujících tekutiny, s lehkou a středně těžkou renální insuficiencí a s potížemi s adherencí k léčbě (tab. 1).

Závěr

Současným standardem antihypertenzní léčby pro většinu pacientů je kombinovaná léčba dvěma antihypertenzivy v jedné tabletě. Ideální kombinace by měla být účinná po celých 24 hodin, metabolicky přívětivá, s minimem nežádoucích účinků a dobře tolerovaná. Telmisartan představuje AT₁ blokátor s nejdelším biologickým poločasem a nejrobustnější evidencí včetně kardioprotektivního efektu, indapamid je z výše uvedených důvodů nejdoporučovanějším diuretikem Mezinárodní společností pro hypertenzi. Nová fixní kombinace telmisartanu a indapamidu proto tyto požadavky splňuje a doplňuje dosavadní citelnou mezeru v paletě dostupných fixních kombinací.