Kombinace kyseliny acetylsalicylové s dipyridamolem: ano, či ne?

Kardio- a cerebrovaskulární onemocnění představují v průmyslově vyspělých zemích vedoucí příčinu úmrtí [1]. V České republice bylo kardiovaskulárním (KV) onemocněním v roce 2001 způsobeno více než 50 % všech úmrtí (47,8 % u mužů, 58,7 % u žen) [2]. Vzhledem k incidenci KV onemocnění a jejich dopadů na zdraví obyvatelstva se hledají nové přístupy v léčbě. Narůstá zájem o „duální“ (kombinovanou) antiagregační léčbu spolu s narůstajícími důkazy o jejích přínosech [3]. Tento zájem byl vyvolán průkazem centrální úlohy krevních destiček v patogenezi ischemických kardiovaskulárních příhod. Nejčastěji používanou antiagregační látkou zůstává kyselina acetylsalicylová (ASA). Ta je spolu s dalšími léky (statiny, inhibitory ACE, b-blokátory) základní složkou léčby v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Její doporučená dávka je v této indikaci od 75 do 325 miligramů na den.

Úvod

U rizikových a nebo jinak přesně definovaných pacientů je žádoucí kombinovat ASA s jinými účinnými látkami ovlivňujícími agregaci krevních destiček (ticlopidin, clopidogrel, dipyridamol). Kombinace s ticlopidinem je spojena s neakceptovatelným množstvím nežádoucích účinků a komplikací vzhledem k novým možnostem terapie. Clopidogrel přináší srovnatelnou protidestičkovou účinnost a přijatelné množství nežádoucích účinků. Jeho kombinace s ASA má významný prognostický dopad na kardiologické pacienty. Proto je kombinace clopidogrelu s ASA v kardiologii široce uznávaná, neboť je bezpečná a potvrzená metodologicky kvalitně provedenými studiemi.

Přínos užívání kombinace ASA s dipyridamolem je v současné době uznáván a doložen v sekundární prevenci mozkových příhod a tranzitorních ischemických atak. V kardiologických indikacích není kombinace ASA a dipyridamolu obecně doporučována. Hlavním důvodem je obava z tzv. steal fenoménu, který může vést k ischémii myokardu za významnou cévní stenózou. Jaké jsou současné důkazy o používání dipyridamolu? Máme se ho zcela zříkat v době, kdy se aterotrombóza stává světovou hrozbou číslo jedna a významně ovlivňuje životní prognózu postižené populace a léčba pacientů zvyšuje finanční výdaje ve zdravotnictví?

Kombinace v léčbě a prevenci mozkových příhod

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou po nádorech a ischemické chorobě srdeční třetí nejčastější příčinou úmrtí ve vyspělých zemích [4]. Z cca 80 % jsou ischemické etiologie a z cca 20 % jsou krvácivé (hemoragické) etiologie. Roční incidence ischemických mozkových příhod se pohybuje okolo 250 případů na 100 000 obyvatel. Riziko opakování mozkové příhody je individuální a poměrně vysoké. Závisí na mnoha faktorech. Věk, diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, kouření či hypertenze patří mezi významné rizikové faktory ovlivňující rekurenci ischemických mozkových příhod. V prvním roce po mozkové příhodě a nebo tranzitorní ischemické atace (TIA) se riziko rekurence pohybuje mezi 8–15 %.

Antiagregační terapie je účinná při snížení rizika rekurentní mozkové příhody či jiné významné vaskulární příhody u pacientů s recentní TIA či ischemickou CMP (iCMP) [3, 4]. Účinná antiagregancia zahrnují ASA, ticlopidin, clopidogrel, dipyridamol. U málo rizikových pacientů (< 4 %/rok) je dostatečnou léčbou samotná ASA. Ale část pacientů s ischemickou mozkovou příhodou má vysoké riziko opakování příhody, a tudíž profituje z duální terapie.

Kombinace ASA a clopidogrelu je mnohem účinnější než podávání samotné ASA u pacientů s akutními koronárními příhodami, ale jen nevýznamně účinnější a mnohem rizikovější než samotný clopidogrel u pacientů s recentní TIA či iCMP [3, 5]. Jsou potřeba další studie k posouzení vlivu kombinace ASA a clopidogrelu bezprostředně po TIA a iCMP u symptomatických pacientů s rozsáhlou ateroembolickou příhodou. Objevují se totiž i kritické hlasy, které poukazují na statisticky nesignifikantní dopad kombinace clopidogrelu s ASA v prevenci iCMP a na nežádoucí zvýšení krvácivých komplikací včetně život ohrožujících epizod [6].

Kombinace ASA a dipyridamolu je doporučována v sekundární prevenci rekurentní ischemické mozkové příhody či tranzitorní ischemické ataky u pacientů s vysokým rizikem (> 4 %/rok) [3]. Na českém trhu existuje přípravek s kombinací 25 mg acetylsalicylové kyseliny a 200 mg dipyridamolu v tvrdé tobolce s řízeným uvolňováním. Díky této kombinaci je umožněno působení na dvou místech: je ovlivněna cévní stěna a agregace destiček. Druhá evropská studie sekundární prevence (European Stroke Prevention Study 2 – ESPS 2) prokázala, že kombinace ASA a dipyridamolu je v sekundární prevenci účinnější než samotná ASA. Zabrání 58 rekurentním příhodám z tisíce léčených pacientů v období 2 let, zatímco ASA zabrání rekurenci jen v 29 případech [7]. I když je kombinace kritizována kvůli příliš malé dávce ASA (minimální doporučená dávka v kardiologické indikaci je 75 mg), v neurologických indikacích je akceptována.

Přímou konfrontací mezi ASA, dipyridamolem a clopidogrelem je probíhající studie PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), která porovnává kombinaci ASA/dipyridamol s clopidogrelem [8]. Studie plánuje zařadit 18 500 pacientů. Výsledky budou známy v roce 2008.

Kombinace v léčbě a prevenci koronárních příhod

I přes nesporné pokroky v léčbě ischemické choroby srdeční (ICHS) jsou její důsledky nadále závažné. Ročně je ICHS příčinou cca 40 % kardiovaskulárních úmrtí a cca 30 000 obyvatel České republiky je hospitalizováno s infarktem myokardu [9]. Základním primárně i sekundárně preventivním lékem je kyselina acetylsalicylová. Po infarktu myokardu a nebo po koronární intervenci (PCI) je indikována duální terapie s clopidogrelem [3]. Kombinace ASA s ticlopidinem má podobně jako ve výše uvedené indikaci řadu nežádoucích účinků, a není tudíž používána.

Dosud nejsou k dispozici data, která by podporovala kombinaci ASA a dipyridamolu u kardiologických pacientů. Otázkou je, proč se kardiologie vyhýbá tuto kombinaci byť jen vyzkoušet v klinické studii. Dipyridamol byl v minulosti používán i jako koronární vazodilatans, ale pro obavy ze „steal fenoménu“ se zhoršením anginy pectoris byl z této indikace vyřazen. Tzv. steal fenomén se však vyskytuje jen po intravenózním podání dipyridamolu, nikoliv po podání dipyridamolu v perorální formě [10].

Pokud se podíváme na starší práce nebo obecná doporučení, zjistíme, že dipyridamol byl považován za účinné vazodilatans indikované u stabilní anginy pectoris [11]. Literární zdroje uvádějí, že v tehdy doporučované dávce (400 mg/den) mohl jen „vzácně“ zhoršit anginózní potíže [12]. Z práce z roku 2001 vyplývá, že použití dipyridamolu nevede při srovnání s placebem k větší četnosti anginózních potíží či změnám ST úseku na EKG [13]. Studie byla příliš krátká na posouzení dopadů léčby dipyridamolem na prognózu pacientů (a ani si tyto cíle nekladla). Když k tomu připočteme fakt, že práce studující jeho vliv na výskyt vaskulárních příhod po přidání k ASA v minulosti nebyly prováděny přípravkem s lékovou formou s prodlouženým uvolňováním a použitá dávka byla vyšší (400 vs současných 220 mg), je možné říci, že použití dipyridamolu je u stabilní anginy pectoris bezpečné a pacienty dobře tolerované. To potvrzuje post hoc analýza studie ESPS 2, která při použití dipyridamolu neprokázala zvýšenou incidenci kardiálních příhod, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, či zvýšenou incidenci úmrtí z jakékoliv příčiny [14].

Přestože se objevují i jiné práce potvrzující pozitivní vliv dipyridamolu (indukce angiogeneze), je nutné konstatovat, že v současné době nemá kombinace ASA s dipyridamolem dostatek dat k použití v kardiologických indikacích, a je tudíž nutné vyčkat výsledků dalších studií. Na druhé straně nejsou opodstatněné obavy z jeho použití u pacientů se stabilní anginou pectoris.

Závěr

Dipyridamol se stal zapomenutou molekulou v léčbě aterotrombotických komplikací v kardiologii. U pacientů se stabilní anginou pectoris pravděpodobně není nutné obávat se perorální formy s dlouhodobým uvolňováním. Na další docenění duální terapie s dipyridamolem je v kardiologii nutné ještě si počkat, ale již dnes je zřejmé, že z ní budou profitovat zejména vysoce rizikoví pacienti.

Naproti tomu v neurologii je fixní kombinace dipyridamolu s modifikovaným uvolňováním s ASA podle mezinárodních i českých doporučení řazena v důsledku vysoké účinnosti a bezpečnosti mezi léky první volby v prevenci recidiv ischemických CMP/TIA.