Kongres Americké koleje revmatologů v San Diegu 2017 přinesl mnoho nových praktických poznatků a představil i nové slibné terapie

Vrcholnou revmatologickou událostí mezinárodního významu je kongres Americké koleje revmatologů (American College of Rheumatology, ACR). Pravidelně jsou zde na konci roku prezentovány nové poznatky bazálního výzkumu, výsledky zásadních klinických studií a načasování kongresu nahrává i shrnutí a bilanci nejdůležitějších poznatků uplynulého roku. Loňský kongres ACR se konal v kalifornském San Diegu ve dnech 3.‒8. listopadu 2017.

Revmatoidní artritida

Christina Chambers ve svém sdělení odpověděla na otázku, zda biologická léčba v těhotenství zvyšuje riziko závažných a oportunních infekcí novorozenců [1]. Autorka prezentovala výsledky mezinárodního projektu (MotherToBaby study, USA, Kanada), ve kterém byl sledován výskyt těchto infekcí u novorozenců matek s revmatoidní artritidou (RA) léčených v průběhu těhotenství některým z biologických léků bez ohledu na délku podávání a typ přípravku. V letech 2004‒2016 bylo sledováno celkem 1 123 těhotenství, jednak žen s RA vystavených v průběhu těhotenství alespoň jedné dávce biologika (n = 490), jednak u těhotných žen s RA neléčených biologiky (n = 221) a u zdravých těhotných žen (n = 412). Většina pacientek z biologické kohorty byla léčena po převážnou část těhotenství včetně třetího trimestru. Celkový výskyt infekcí byl ve všech skupinách srovnatelný, nejčastěji se vyskytovaly sepse a pneumonie. Autoři neprokázali, že by biologická léčba toto riziko jakkoliv zvyšovala. Určitý trend pozorovali autoři spíše u terapie glukokortikoidy v průběhu třetího trimestru těhotenství, avšak výsledky mohou být ovlivněny relativně malým počtem pacientek.

Jin Kyun Park a kol. prezentovali výsledky zásadní studie, ve které se u pacientů s RA léčených metotrexátem (MTX) snažili zlepšit imunitní odpověď na očkování proti chřipce [2]. Účelnost očkování proti různým přenosným chorobám u RA byla potvrzena řadou pozorování, a pokud nejsou kontraindikace, je vakcinace doporučována jako standardní součást terapie, zejména před zahájením imunosupresivní léčby včetně biologické. V běžné klinické praxi je však tento postup obtížně realizovatelný, neboť oddálení účinné terapie může stav pacienta zhoršit a vysoká aktivita nemoci, kdy je zpravidla biologická léčba indikována, představuje jednu z kontraindikací vakcinace. Častěji tedy zvažujeme očkování u stabilizovaných nemocných s nízkou aktivitou onemocnění, u nichž ale vyvstává otázka její účinnosti při imunosupresivní léčbě. V této situaci se nabízí řešení imunosupresivní terapii krátkodobě přerušit za účelem zlepšení imunitní odpovědi na vakcinaci a autoři této korejské studie se rozhodli uvedený postup ověřit v prospektivní, multicentrické, randomizované klinické studii. Sledováno bylo celkem 320 pacientů, z nichž byla polovina očkována sezonní vakcínou proti virům H1N1, H3N2, B Ymagata a B Victoria. Odpověď na očkování byla dle očekávání ve všech sledovaných parametrech lepší při vysazení dvou dávek MTX, ačkoliv ani při zachování terapie nebyla imunitní odpověď zanedbatelná. Dostatečné protilátkové odpovědi bylo dosaženo po přerušení terapie MTX u 75,5 % pacientů, zatímco u nemocných léčených kontinuálně to bylo 54,5 %, rozdíl byl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Podobně i procento dosažení protektivních titrů bylo u všech čtyř antigenů statisticky významně vyšší po přerušení léčby oproti terapii kontinuální. Očkování bylo velmi dobře tolerováno, případné zhoršení aktivity RA vlivem očkování nebo přerušení léčby MTX pozorováno nebylo. Krátké přerušení terapie MTX po očkování se jeví jako účelné opatření ke zlepšení imunogenicity vakcíny, jež je bezpečné a nezhoršuje průběh RA.

Neil Basu a kol. se zabývali fenoménem fibromyalgie u pacientů s RA, s níž se setkáváme relativně často [3]. Z klinické praxe je dobře známo, že u části pacientů s RA trvají bolesti a jiné nespecifické obtíže i přes účinnou kontrolu zánětu. Charakteristickým projevem fibromyalgie je centrální bolest, jejímž korelátem jsou aberantní mozkové komunikace mezi inzulou a tzv. default mode sítí (DMN), což je organizovaná síť mozkových oblastí zapojených do mozkové aktivity pozorovatelná v klidovém stavu a měřená pomocí funkční magnetické rezonance. Autoři vyšetřili celkem 54 pacientů s RA, s průměrnou délkou trvání 11,5 roku a s fibromyalgickým skóre 13,3 a prokázali statisticky významnou korelaci mezi fibromyalgickým skóre a nálezem zvýšené konektivity mezi inzulou a DMN, jež je asociována nejen s plošnou bolestí, ale i se somatickými syndromy fibromyalgie. Autoři poukázali na skutečnost, že z hlediska původu bolesti je RA nepochybně onemocněním smíšeného původu. Centralizace bolesti je častým fenoménem u RA, který není ovlivnitelný imu­no­sup­re­siv­ní či biologickou léčbou, neboť schéma léčení fibromyalgie je zcela odlišné od terapie RA.

Michael D. George a kol. referovali výsledky retrospektivní analýzy perioperačního rizika infekce po elektivní implantaci kloubních náhrad (primární i revizní) u pacientů s RA léčených biologickými léky nebo MTX v monoterapii [4]. Autoři analyzovali data všech pacientů s RA, kteří byli operováni v letech 2006–2014 a v posledních osmi týdnech před operací byli léčeni infliximabem, abataceptem, tocilizumabem, adalimumabem nebo etanerceptem, případně rituximabem v době 16 týdnů před operací, a dále byli hodnoceni pacienti léčení biologiky v minulosti (před více než 6 měsíci) a v době operace dostávali jen metotrexát. Z analýzy byli vyloučeni pacienti s frakturami, malignitami, preexistující infekcí nebo po jiných neelektivních operacích. Finálně bylo hodnoceno celkem 7 831 pacientů s celkovým počtem 8 694 operací. Infekce byly pozorovány relativně často, celkem u 844 (9,7 %) osob. Nejčastěji se jednalo o uroinfekce, infekce kůže a měkkých tkání a pneumonie. Riziko těchto infekcí bylo u jednotlivých biologik srovnatelné. Zvýšené riziko infekcí však bylo pozorováno i u pacientů léčených glukokortikoidy již při denní dávce 5‒10 mg, přičemž s vyšší dávkou toto riziko dále stoupalo. Výskyt infekcí v místě kloubní náhrady dosahoval 3,1 na 100 pacientoroků, přičemž riziko bylo nejnižší u pacientů dříve léčených rituximabem (1,8), nejvyšší (6,4) bylo u tocilizumabu. Oproti inhibitorům tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) bylo riziko infekcí u tocilizumabu významně vyšší (HR [poměr rizik] 2,16). Celkově autoři hodnotili výskyt perioperačních infekcí kloubních náhrad jako nízký, pouze s malými rozdíly mezi jednotlivými biologiky, jež mohly být částečně dány i rozdíly v závažnosti základního onemocnění, tedy RA. Podstatně silnější vliv na výskyt infekcí, právě při srovnání s biologiky, autoři pozorovali při podávání glukokortikoidů.

Spondylartritidy

Další ze zásadních sdělení přednesl Robert Landewé z Amsterdamu, vedoucí klinického týmu studie ABILITY 1, která prokázala významnou účinnost adalimumabu v léčbě aktivní axiální neradiografické spondylartritidy [5]. V posledních letech se diskutují obecné otázky optimalizace biologické léčby a strategie dalšího postupu u nemocných, kteří vlivem biologické terapie dosáhli dlouhodobé, setrvalé remise. Autoři proto iniciovali studii ABILITY 3, jejímž cílem bylo zhodnotit vývoj spondylartritidy (SpA) a riziko exacerbace u pacientů v remisi navozené adalimumabem ve studii ABILITY 1 po ukončení této léčby. Studie ­ABILITY 3 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a sledování trvalo 68 týdnů. Během sledování byly exacerbace pozorovány v obou skupinách, avšak dle očekávání častěji ve skupině placeba (68 % vs. 47 % u kontinuální léčby adalimumabem). Opakování léčby adalimumabem však u nemocných s exacerbací již tolik účinné nebylo. Výsledky studie podporují účelnost dlouhodobého podávání adalimumabu i u neradiografické axiální SpA, současně však studie prokázala, že k exacerbaci SpA dochází poměrně často (přibližně v 50 %) i u pacientů léčených adalimumabem kontinuálně. Bezpečnost byla v obou skupinách srovnatelná, celkový výskyt infekcí byl mírně vyšší u adalimumabu, avšak závažné infekce byly ojedinělé a pouze ve skupině placeba.

Psoriatická artritida

Arthur Kavanaugh referoval výsledky nové klinické studie GO VIBRANT [6]. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie sledovala efekt intravenózně podávaného golimumabu u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (PsA) ve srovnání s placebem. Golimumab (nebo placebo) byl podáván pacientům v dávce 2 mg/kg i.v. v týdnech 0, 4, 12 a 20. V léčené skupině došlo k výraznému poklesu aktivity PsA (kritéria ACR 20 75,1 % vs. 21,8 %, ACR 50 43,6 % vs. 6,3 % a ACR 70 24,5 % vs. 2,1 %). Výrazně lepší bylo i skóre PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index ‒ 59,2 % vs. 13,6 %). Efekt intravenózně podaného golimumabu nastupoval velmi rychle a významný rozdíl v účinnosti oproti placebu byl pozorovatelný již od druhého týdne po zahájení léčby. Zlepšení bylo statisticky signifikantní i při hodnocení entezitid a daktylitid. Počty pacientů v remisi nebo ve stavu minimální aktivity byly 27,0 % vs. 4,2 % u placeba. Počet nežádoucích příhod byl mírně vyšší v léčené skupině (46,3 % vs. 40,6 % ve skupině placeba), nejčastěji se jednalo o infekce; tuberkulóza a oportunní infekce se ve studii nevyskytly vůbec.

Systémová onemocnění pojiva

Nesmírně zajímavá data přinesl G. J. Silverman, který obrátil svou pozornost na střevní mikrobiom pacientů s lupusovou nefritidou [7]. O tom, že složení střevního mikrobiomu hraje důležitou roli při regulaci imunitního systému a významně ovlivňuje řadu zánětlivých onemocnění, včetně revmatických, přibývají v poslední době četné důkazy. U systémového lupusu erythematodes (SLE) se dle současných názorů předpokládá, že k jeho vzniku přispívá kontakt s nějakým přenosným agens zevního prostředí, stejně tak je však podle autorů možné, že ke vzniku tohoto onemocnění přispívá naopak chybění některých komenzálních mikrobů. Autoři provedli analýzu střevního mikrobiomu u pacientů se SLE a pomocí amplifikace DNA střevních bakterií stanovili jeho kvantitativní i kvalitativní složení. Analýza ukázala, že je počet komenzálních kmenů u pacientů se SLE oproti zdravým kontrolám významně nižší a toto snížení navíc koreluje i s aktivitou nemoci; nejvyšší redukce spektra intestinálních mikrobů byla pozorována u pacientů s vysokou aktivitou, zatímco u pacientů v klinické remisi lupusu se složení střevního mikrobiomu blížilo zdravým kontrolám. U pacientů se SLE bylo nalezeno oproti kontrolám až pětinásobné množství jednoho druhu rodu Blautia, anaerobních grampozitivních koků z čeledi Lachnospiraceae. Naopak u dalších dvou komenzálů z této čeledi byl pozorován spíše protektivní vliv, kdy s aktivitou korelovalo naopak snížení jejich výskytu. Dále byla zjištěna statisticky významná korelace cirkulujících protilátek proti těmto kmenům bakterií s vyšším skóre aktivity, titry těchto protilátek byly navíc signifikantně vyšší u pacientů s nefritidou oproti pacientům s lupusem bez nefritidy, nejvyšší koncentrace byly u nemocných s aktivní nefritidou třídy III, IV a V. Antibakteriální protilátky navíc pozitivně korelovaly i s titrem anti dsDNA (dvouvláknová DNA) protilátek a negativně s koncentracemi komplementu C3 a C4.

Biologická léčba systémových autoimunitních onemocnění je v porovnání s RA a SpA stále na začátku. Klinické studie jsou metodicky obtížné, přibývají proto velmi pomalu a přinášejí pozitivní i negativní výsledky. Významný posun na tomto poli přinesla terapeutická studie s monoklonální protilátkou proti CD40+ buňkám u pacientů se Sjögrenovým syndromem, kterou prezentoval Benjamin Fisher [8]. Buňky CD40+ mají u Sjögrenova syndromu řadu důležitých funkcí, regulují např. aktivitu makrofágů, účastní se kostimulace, stimulují produkci protilátek aj. Jejich inhibice by tedy mohla mimo jiné vést i k poklesu aktivity primárního Sjögrenova syndromu. Nová monoklonální protilátka CFZ533 blokuje funkci buněk CD40+, avšak nevede k jejich depleci. Cílem prezentované dvojitě zaslepené, placebem kontrolo­vané studie bylo zhodnocení účinnosti a zejména bezpečnosti této protilátky v léčbě Sjögrenova syndromu. Autoři studovali CFZ533 v dávce 10 mg/kg i.v. v týdnech 0, 2, 4 a dále každé čtyři týdny po dobu studie (celkem 24 měsíců). Byl prokázán významný pokles aktivity po 12 týdnech terapie (hodnocené pomocí indexu ESSDAI ‒ European League Against Rheumatism Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index), která se snížila o 6,35 u léčených pacientů oproti poklesu o 1,27 ve skupině placeba. Autoři dále ověřili i bezpečnost protilátky, která se jeví zejména při srovnání se staršími typy anti CD40 protilátek jako velmi dobrá.

Významný příspěvek k problematice terapie rituximabem u ANCA pozitivních vaskulitid přednesl Pierre Charles [9]. Jeho účinnost oproti azathioprinu, zejména při srovnání dosažení remise, je podle klinické studie nesrovnatelně vyšší (výskyt exacerbací jen v 5 % vs. 29 % u azathioprinu), dosud však chyběla data stran predikce odpovědi podle pozitivity, resp. titru ANCA protilátek (protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) či počtu periferních CD19+ buněk. Autoři prezentované studie MAINRITSAN 2 hodnotili efekt udržovací terapie rituximabem individuálně navržené právě podle těchto markerů. V otevřené studii bylo léčeno celkem 162 pacientů s granulomatózou s polyangiitidou či s mikroskopickou polyarteriitidou v kompletní remisi po předchozí indukční léčbě (glukokortikoidy a cyklofosfamid, rituximab nebo metotrexát). Experimentální rameno studie bylo léčeno infuzí rituximabu v dávce 500 mg v den randomizace a dále každé tři měsíce (až do měsíce 18) v případě, že byl počet buněk CD19+ vyšší než 0/mm³ nebo když došlo ke zvýšení titru ANCA protilátek. Kontrolní skupina dostávala 500 mg rituximabu v den randomizace a dále v týdnu 2 a v měsících 6, 12 a 18 od první infuze. U experimentálního ramene bylo pozorováno celkem 14 relapsů u 13 pacientů (17,3 %), v kontrolní skupině to bylo 8 relapsů u 8 pacientů (9,9 %). Přežívání bez relapsu dosahovalo v experimentální skupině 83,8 % a 86,4 % u kontrolní skupiny. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl dle očekávání nižší v experimentálním rameni (32,1 % vs. 38,3 % u kontrol). Autoři neprokázali jednoznačnou asociaci mezi rizikem relapsu a pozitivitou ANCA protilátek či počtem periferních CD19+ buněk, jelikož však byly oba režimy co do účinnosti srovnatelné, jeví se takto navržená individuální terapie jako úspornější a pravděpodobně i bezpečnější.

Osteoartróza

Čínská prospektivní studie přinesla další příspěvek k bezpečnosti intraartikulární léčby glukokortikoidy z hlediska jejich vlivu na progresi osteoartrózy (OA) kolenního kloubu [10]. Autoři prospektivní studie sledovali celkem 4 796 pacientů ze čtyř klinických center po dobu čtyř let včetně rentgenového nálezu. Jednalo se o pacienty s definitivní gonartrózou II.‒III. stupně dle Kellgrena‒Lawrence, kteří byli standardně léčeni v běžné ambulanci včetně i.a. injekce glukokortikoidů dle uvážení ošetřujícího lékaře, nejednalo se tedy o randomizovanou terapii. Autoři hodnotili progresi gonartrózy (zhoršení RTG stupně postižení dle Kellgrena‒Lawrence, zúžení RTG šířky kloubní štěrbiny, implantace kloubní náhrady). Riziko progrese gonartrózy bylo vyšší u pacientů léčených i.a. glukokortikoidy, což může být vysvětleno nežádoucím působením této terapie, avšak s ohledem na to, že léčba nebyla randomizovaná, lze výsledky vysvětlit i přirozeně závažnějším průběhem s častějšími zánětlivými dekompenzacemi vyžadujícími intenzivnější terapii.

Lindsey A. MacFarlane a kol. se zabývali problematikou perzistující synovitidy, která je častým projevem OA či léze menisku, a jejího vlivu na vznik či progresi chondrální léze [11]. Autoři pozorovali skupinu pacientů (n = 174), kteří podstoupili parciální artroskopickou meniskektomii, u nichž byla léze menisku či přítomnost OA verifikována magnetickou rezonancí, případně RTG. Vyšetření magnetickou rezonancí kolenních kloubů bylo provedeno na začátku sledování a po 18 měsících a na skenech byla hodnocena jednak přítomnost synovitidy a jednak strukturální změny pomocí MRI Osteoarthritis Knee Score (MOAKS). Změny chrupavky byly hodnoceny v celkem 14 oblastech. Autoři pozorovali synovitidu na počátku sledování u 48 % pacientů, po 18 měsících to bylo jen u 29 %. Pacienti s intermitentní synovitidou měli riziko progrese léze chrupavky zvýšeno 2,6násobně oproti těm, kteří nikdy synovitidu nevyvinuli, u pacientů s perzistující synovitidou bylo toto riziko ještě vyšší (4,5krát). Podle autorů je úloha synovitidy při progresi poškozené chrupavky u pacientů po meniskektomii nepochybná a je podle nich vhodné věnovat se terapii či intervenci, jež by riziko synovitidy snížila.

Osteoporóza

Bisfosfonáty se v souladu se stávajícími bezpečnostními pokyny nedoporučuje podávat déle než 3‒5 let, přičemž po uplynutí této doby by měla být léčba přerušena. Zjistit, jaký dopad, ať pozitivní, či negativní, toto opatření má, se stalo cílem prospektivní studie J. R. Curtise a kol., kteří studovali rizika spojená s přerušením terapie bisfosfonáty po nejméně třech letech podávání [12]. Autoři hodnotili populaci žen léčených bisfosfonáty po dobu nejméně tří let s alespoň 80% adherencí k léčbě, pacientky léčené současně jinými léky (např. denosumab, estrogeny, teriparatid aj.) byly ze sledování vyloučeny. Autoři identifikovali 156 236 žen dlouhodobě léčených bisfosfonáty (nejčastěji alendronátem) v průměrném věku 78,5 roku, u nichž byla léčba přerušena na šest měsíců a déle. Celkem bylo ve sledované populaci identifikováno 3 745 fraktur krčku. Nejméně jich bylo v době léčení bisfosfonátem se zvyšujícím se výskytem s délkou přerušení a nejvíce při přerušení terapie na dobu delší než dva roky. Z výsledků této studie vyplývá, že přerušení léčby na déle než dva roky statisticky významně zvyšuje riziko fraktury krčku až o 39 % v porovnání s pacientkami s kontinuální léčbou.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví ČR
pro koncepční rozvoj výzkumné organizace 023728.