Kvadrivalentní vakcína proti lidským papilomavirům

Vakcína Silgard (Gardasil) je unikátní vakcína proti nádorovému onemocnění – karcinomu děložního hrdla – i proti genitálním bradavicím vyvolaným lidskými papilomaviry typu 6, 11, 16, 18. Vakcína prokázala svoji prakticky 100% účinnost na základě řady studií a její spektrum účinku zahrnuje patogeny, které způsobují více než 70 % případů onemocnění karcinomem děložního hrdla. V kombinaci se screeningem vytváří předpoklad účinné kontroly onemocnění tímto závažným karcinomem celosvětově. Doporučována je pro plošnou aplikaci u dívek ve věku 12 let a pro selektivní vakcinaci žen do 26 let věku. Imunizace chlapců je z ekonomických důvodů zatím diskutabilní.

Úvod

V září 2006 byla pro použití v celé Evropské unii registrována vakcína proti rakovině děložního hrdla. Tato událost má historický význam, neboť poprvé byla ke klinickému použití schválena vakcína proti nádorovému onemocnění. Protinádorový účinek můžeme sice sledovat také u vakcíny proti viru hepatitidy B, ten je však v tomto případě sekundární.

Zhoubné nádorové onemocnění, karcinom děložního čípku (hrdla děložního) je celosvětově jednou z nejčastějších příčin úmrtí žen v důsledku nádorového onemocnění. Jeho původcem jsou některé typy lidských papilomavirů (human papillomavirus, HPV). Existuje celkem 120 typů HPV, z nichž 40 se uplatňuje v infekci anogenitálního traktu, 13–18 z nich je považováno za vysoce rizikové. Právě vysokorizikové typy HPV 16 a 18 se podílejí na vzniku přibližně 72 % případů onemocnění karcinomem děložního hrdla. Nákaza těmito typy HPV je sice nezbytnou příčinou onemocnění, samotný vznik onemocnění je však podmíněn i přítomností dalších rizikových faktorů, které uvádí tab. 1. V řadě případů je virus z organismu spontánně vyčištěn. Typy 6 a 11 jsou nízkorizikové a vyvolávají rovněž pohlavně přenosná condylomata accuminata. Ta sice nejsou zhoubná, ale velmi znepříjemňují život [1].

Inkubační doba se pohybuje v rozmezí 2–12 měsíců do vývoje prvních lézí, dalších 6–8 měsíců je zapotřebí k sérokonverzi anti-L1, délka doby k vývoji karcinomu dosahuje deseti i více let.

Epidemiologie

Svět

Každý rok je na světě diagnostikováno 500 000 nových onemocnění karcinomem děložního hrdla a více než 270 000 z nich končí smrtelně. Naprostá většina úmrtí, asi 80 %, se vyskytuje v rozvojových zemích. V USA je v současné době incidence karcinomu děložního hrdla kolem 12 000 případů ročně a v důsledku tohoto onemocnění umírají ročně 4000 žen. Při použití metody polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) byla zjišťována reálná incidence mezi kanadskými univerzitními studentkami. U vysokorizikových typů dosáhla incidence 14,0 na 1000 žen/měsíců a u nízkorizikových typů 12,4 na 1000 žen/měsíců [4]. Roční incidence ve Velké Británii dosahuje 3200 případů, 1250 žen každoročně zemře. Také incidence karcinomu děložního čípku na světě se výrazně liší a nejvyšší incidence je opět zjišťována v rozvojových zemích (např. v Jižní Americe a subsaharské Africe). Hlavním důvodem rozdílů v incidenci je pravděpodobně dostupnost screeningových programů v mnoha rozvinutých zemích a omezená dostupnost v chudších a rozvojových zemích. Vyšetřování metodou „Pap smear" testu je základem všech screeningových programů karcinomu děložního čípku na celém světě.

Česká republika

Celková incidence karcinomu děložního hrdla v ČR dosahuje 1000 nových případů ročně, 400 žen s touto diagnózou za stejné období onemocnění podléhá. Incidence v České republice 18–20/100 000 žen přesahuje až čtyřnásobně hodnoty incidence v některých evropských zemích. Důvodem je nízká kvalita preventivních programů v ČR.

Dobře navržený, ale zejména aplikovaný a realizovaný screeningový program může redukovat incidenci karcinomu děložního čípku přibližně o 80 %.

Registrovaná očkovací látka

Přípravek Silgard (v některých zemích je pro identickou vakcínu používán obchodní název Gardasil) je vakcína proti lidskému papilomaviru. Spektrum jeho účinnosti zahrnuje typy 6, 11, 16, 18.

Složení a forma

Rekombinantní, adsorbovaná vakcína je k dispozici ve formě injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce.

Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně:

Papillomaviri humani typus 6 proteinum L1 20 mg,

Papillomaviri humani typus 11 proteinum L1 40 mg,

Papillomaviri humani typus 16 proteinum L1 40 mg,

Papillomaviri humani typus 18 proteinum L1 20 mg.

L1 protein je ve formě viru podobných částic syntetizován v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5, kmen 1895) rekombinantní DNA technologií. Adjuvans je amorfní hydroxyfosforečnan/síran hlinitý v množství 225 mg. Před protřepáním může přípravek vypadat jako čirá tekutina s bílou usazeninou. Po důkladném protřepání je to bílá zakalená tekutina. Přípravek je třeba chránit před světlem uchovávat v krabičce při teplotě 2–8 °C.

Imunitní odpověď

Úspěšná imunitní odpověď je charakterizována silnou, místně buněčně zprostředkovanou imunitou, která je asociována s regresí lézí a protekcí proti další infekci totožným genotypem HPV. L1 kapsidový protein, z něhož je zkonstruována viru podobná částice (virus-like particle, VLP), hraje klíčovou roli. Imunodominantní neutralizační epitopy jsou právě na hlavním L1 proteinu obalu, který musí být v terciární nebo nativní formě uspořádán jako multimer, aby generoval neutralizační protilátky. VLP jsou v elektronovém mikroskopu nerozeznatelné od infekčních virionů [5]. Mechanismus protekce je založen na vysokých titrech neutralizačních protilátek. Tyto protilátky jsou typově specifické. Imunogenita proti vysokorizikovým typům, které způsobují více než 70 % karcinomů, je navozena v 99,6–100 % případů. Detailní údaje vyplývají z tab. 2.

Indikace a dávkování

Vakcína je určena k prevenci vysokého stupně cervikální dysplazie (CIN 2/3), cervikálního karcinomu, vysokého stupně vulválních dysplastických lézí (VIN 2/3) a bradavic zevního genitálu (condylomata accuminata) v příčinné souvislosti s lidskými papilomaviry typů 6, 11, 16 a 18. Indikace je založena na její prokázané účinnosti u dospělých žen ve věku 16 až 26 let a na prokázané imunogenitě u 9–15letých dětí a dospívajících. Z druhého údaje pramení i možnost aplikace vakcíny u 9–15letých chlapců.

Základní vakcinační řada sestává ze tří samostatných dávek 0,5 ml podaných podle následujícího schématu: 0, 2, 6 měsíců. Pokud je nezbytné alternativní očkovací schéma, druhá dávka musí být podána nejméně jeden měsíc po podání první dávky a třetí dávka musí být podána nejméně 3 měsíce po podání druhé dávky. Všechny tři dávky musí být podány během jednoletého období.

Trvání ochrany je klíčový moment, který bude ovlivňovat úvahy o plošné vakcinaci. Zejména úvahy, zda je nutné či zda není nutné aplikovat booster dávku. Současná data z klinických studií ukazují, že hladiny protilátek klesají z vrcholových hodnot po imunizaci na plateau úroveň, jež je přinejmenším řádově vyšší než hladiny detekované při přirozené infekci, které perzistují přinejmenším 48 měsíců po očkování [6]. Je však důvodný předpoklad doby podstatně delší.

Rizika

Kontraindikací aplikace je hypersenzitivita na libovolnou složku přípravku, odklad bývá doporučen u závažných akutních febrilních stavů. Vakcína se nesmí podat intravenózně, není k dispozici dostatek údajů pro to, aby vakcína mohla být podávána v těhotenství, může být ale podávána kojícím ženám. Délka ochrany není doposud známa. Je třeba si uvědomit, že vakcinace nenahrazuje rutinní cervikální screening ani nevykazuje terapeutický efekt.

Nežádoucí účinky shrnuje tab. 3. Velmi často se vyskytují pyrexie, v místě vpichu se může objevit erytém, bolest, otok, krvácení a pruritus. Ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté.

Interakce (kombinovatelnost)

Při podání vakcíny ve stejnou dobu (ale do různých míst vpichu) s vakcínou proti hepatitidě typu B (rekombinantní) nedošlo k zásahu do imunitní odpovědi na typy HPV. Míra stupně séroprotekce (poměrná část osob, které dosáhly séroprotektivních hladin protilátek proti HBs ≥ 10 mIU/ml) se nezměnila (96,5 % pro souběžné očkování a 97,5 % pro samostatné očkování proti hepatitidě B). Průměrné geometrické titry protilátek proti HBs (hepatitis B surface antibody) byly nižší při současném podávání, ale klinická významnost tohoto sledování není známa. Současné podávání přípravku s jinými vakcínami než s vakcínou proti hepatitidě typu B nebylo studováno.

Závěr

Vakcína proti HPV vyvolala celosvětově obrovskou pozornost vzhledem ke svému protinádorovému účinku, kvalitě a účinnosti, indikačním skupinám, ale i vzhledem k vysoké ceně. Plošně je zatím aplikována pouze v Itálii a v Austrálii. Je však možné očekávat podstatné rozšíření tohoto spektra zemí v závislosti na postupně přijímaných národních strategiích.

Podporováno výzkumným záměrem FVZ0000502.