Leflunomid

Revmatoidní artritida (RA) postihuje přibližně 1 % populace, s převahou žen. Jedná se o chronické progresivní onemocnění, které zkracuje očekávanou délku života o 5–10 let. Současná strategie léčby revmatoidní artritidy vyžaduje co možná nejdříve zpomalit progresi nemoci, zmírnit funkční postižení pohybového aparátu a zabránit ireverzibilním změnám [1].

Léčiva používaná v terapii RA je možné klasifikovat do 4 skupin: analgetika, nesteroidní antirevmatika, kortikosteroidy a chorobu modifikující léky (DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs). Za chorobu modifikující léčivo lze označit jen takovou látku, která zpomaluje destrukci kloubních struktur. Zlatým standardem mezi těmito léčivy je methotrexat, který dosahuje ACR 20% klinické odpovědi v 50–60 % případů a u něhož bylo nedávno potvrzeno zpomalení progrese rtg změn onemocnění [2]. Leflunomid je novým chorobu modifikujícím léčivem, které se objevilo po 10 letech.

Mechanismus účinku

Vlastní účinnou látkou je A77 1726 vznikající z leflunomidu při biotransformaci. Všechny popisované účinky se týkají právě této molekuly. V in vitro a in vivo studiích byly popsány mnohočetné účinky na úrovni imunitního systému, nejvýraznějším mechanismem je však inhibice enzymu dihydroorotátdehydrogenázy. Tento enzym je klíčový pro de novo syntézu uridinmonofosfátu, který je prekurzorem pyrimidinových nukleotidů v aktivně se dělících lymfocytech [9]. Výsledkem je inhibice proliferace  aktivovaných T lymfocytů v G1 fázi buněčného cyklu. Popsaný účinek lze označit za imunomodulační, nikoliv imunosupresivní, protože malé množství stavebních kamenů pro RNA a DNA nezbytné pro přežití získávají lymfocyty exogenní alternativní cestou.

V preklinických studiích byla pozorována inhibice proliferace monocytů,

T- a B-lymfocytů. Dalšími popsanými účinky je snížení agregace monocytů u pacientů s RA a potlačení produkce reaktivních forem kyslíku izolovanými granulocyty. Aktivní metabolit leflunomidu také inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu, byla zjištěna inhibice nukleárního faktoru-kB (NF-kB), a naopak zvýšená produkce imunosupresivního transformujícího růstového faktoru b1. Dochází rovněž ke snížené expresi IL-1b a destruktivních tkáňových metaloproteáz [3].

Farmakokinetika

Perorálně podaný leflunomid je rychle metabolizován na vlastní účinný A77 1726, ale přesné místo této přeměny není známo. Různé studie poukazují na metabolismus ve střevní stěně, v plazmě či jaterním cytochromu P-450. Léčivo je velmi silně vázáno na plazmatické bílkoviny (99 %), a proto má malý distribuční objem. A77 1726 prochází enterohepatálním cyklem, který je také příčinou dlouhého biologického poločasu (asi 2 týdny) [4]. Kolem 48 % podané dávky je vyloučeno stolicí a 43 % močí. Věk ani pohlaví neovlivňují farmakokinetické parametry leflunomidu, vliv jaterního či renálního selhání je třeba ještě ozřejmit.

Cholestyramin nebo aktivní uhlí snižují plazmatické koncentrace A77 1726 a lze je použít k terapii předávkování. Současné podávání s methotrexatem zvyšuje riziko hepatotoxicity. V jedné studii zvyšoval plazmatické koncentrace A77 1726 rifampicin, naopak lékové interakce nebyly pozorovány v kombinaci s cimetidinem či perorálními kontraceptivy.

Klinické zkušenosti

Účinnost a bezpečnost leflunomidu v terapii RA byly ověřovány v jedné klinické studii fáze II a třech studiích fáze III. První zmiňovaná studie (24týdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, 402 pacientů s aktivní RA) určila optimální dávkování leflunomidu na 100 mg zahajovací dávky po dobu 3 dnů s následujícím přechodem na 20 mg denně.

Ve srovnávací placebem kontrolované studii se sulfasalazinem (2 g denně) bylo randomizováno 358 pacientů. Po 2 letech léčby bylo procento ACR 20% odpovědí ve skupině leflunomidu signifikantně vyšší než ve skupině sulfasalazinové (82 % vs 60 %, p <0,01). Leflunomid rovněž oproti sulfasalazinu statisticky významně účinněji zlepšoval funkční schopnosti pacientů (HAQ skóre: -0,65 vs –0,36, p = 0,0149) a prokázal signifikantně vyšší účinnost v parametrech celkového hodnocení stavu pacientem (-1,61 vs –1,04, p <0,001) i lékařem (-1,46 vs –1,11, p = 0,03). Nástup účinku leflunomidu byl rychlejší a již po 4 týdnech terapie byl účinnější téměř ve všech primárních a sekundárních cílech.

V placebem kontrolované studii porovnávající leflunomid s methotrexatem (482 pacientů) byla účinnost obou léčiv srovnatelná. Po 12 měsících léčby dosáhlo odpovědi podle ACR 20% kritérií 52 % pacientů léčených leflunomidem a 46 % ve skupině methotrexatu, po 24 měsících činila procenta léčebných odpovědí 79, resp 67 % (p = 0,049). Průměrná doba k nástupu klinického účinku byla 8,4 týdne u leflunomidu a 9,5 týdne u methotrexatu. V obou skupinách s aktivní léčbou bylo prokázáno statisticky významné zpomalení rtg stanovené progrese RA (hodnoceno metodou dle Sharpa). Statisticky významného zlepšení funkčních schopností pacientů léčených leflunomidem bylo dosaženo již po šestiměsíční terapii a leflunomid signifikantně účinněji než methotrexat zlepšoval funkční kapacitu i po 12 i 24 měsících léčby (HAQ DI skóre -0,6 vs 0,37, p = 0,005) [7].

Do srovnávací studie se dvěma aktivními léčebnými větvemi – leflunomidem a methotrexatem (10–15 mg/ týdně) bylo zahrnuto 999 pacientů s aktivní RA. V prvním roce léčby byl methotrexat v některých ukazatelích účinnější, nicméně po 2 letech léčby byla procenta dosažených léčebných odpovědí v obou skupinách srovnatelná, stejně jako zpomalení progrese rtg změn RA. Leflunomid měl signifikantně rychlejší nástup účinku než methotrexat (74 vs 101 dnů, p <0,05) [6]. Pozorovaný rozdíl v účinnosti methotrexatu v této a v placebem kontrolované studii lze vysvětlit tím, že všichni pacienti v placebem kontrolované studii s leflunomidem užívali folát na rozdíl od méně než 10 % pacientů v této studii.

Zajímavé jsou výsledky otevřené studie, ve které bylo 30 pacientům nedostatečně kontrolovaných methotrexatem (17 Ī 4 mg týdně) přidán leflunomid. Po jednom roce léčby bylo klinické účinnosti ACR 20% dosaženo u 57 % pacientů. Kombinace byla dobře snášena a nedošlo ke vzájemným farmakokinetickým interakcím. Po nasazení leflunomidu přechodně vzrostly u 60 % mírně hodnoty ALT, AST [8]. V jiné, podobně koncipované, ale randomizované studii s 266 pacienty byla po 24 týdnech terapie hodnota ACR 20% u samotného methotrexatu 19,5 % a u kombinace s leflunomidem 46,2 % (p = 0,0001) [10].

Indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní RA jako tzv. chorobu modifikující antirevmatikum (DMARD – Disease Modifying Antirheumatic Drug). 

Nežádoucí účinky

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky leflunomidu gastrointestinální obtíže (průjem v 22–26 % případů, nauzea v 9–13 %), reverzibilní alopecie (8–9 %), kožní vyrážky (12 %) a vzestup hodnot jaterních aminotransferáz (6–10 %). Vzácné jsou případy hematotoxicity až pancytopenie. Riziko hepatotoxicity a hematotoxicity vzrůstá při kombinaci s ostatními chorobu modifikujícími léčivy s podobným potenciálem (methotrexat). Nebyla pozorována vyšší incidence infekčních onemocnění, než jaká se vyskytla v případě sulfasalazinu.

Pro minimalizaci rizika postižení jater je doporučeno monitorovat hodnoty ALT před zahájením léčby a potom minimálně v intervalu jednoho měsíce první půlrok a poté po 8 týdnech. Vystoupí-li hodnoty ALT na 2–3násobek horního limitu normy, dávka by měla být redukována z 20 na 10 mg a monitorace ALT prováděna každý týden. Překročí-li hodnoty ALT 3násobek horního limitu, je třeba léčbu ukončit.

Dávkování

Léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů.  Doporučená udržovací dávka leflunomidu je 20 mg jedenkrát denně, při nesnášenlivosti 10 mg jedenkrát denně. Léčebný účinek nastupuje obvykle po 4–6 týdnech a po dobu dalších 4–6 měsíců se může dále zlepšovat. Leflunomid je registrován pod obchodním názvem Arava (Aventis).

Závěr

Výsledky rozsáhlých klinických studií ukázaly, že leflunomid je účinným chorobu modifikujícím léčivem se srovnatelnou účinností jako methotrexat a v některých ukazatelích účinnější než sulfasalazin. Jeho výhodou je rychlejší nástup účinku. Při léčbě dochází vedle zlepšení symptomů RA také ke zpomalení progrese rtg poškození kloubních struktur a k významnému zlepšení funkčních schopností a kvality života pacientů. Především zpomalení kloubní eroze je klíčové, protože po 4 měsících po objevení se prvních příznaků má již 45 % pacientů s RA tyto eroze a po 2 letech je to již 75 % pacientů.

Leflunomid má synergní mechanismus účinku s methotrexatem, který by mohl být výhodou v kombinační léčbě. Největším rizikem je hepatotoxicita, kterou lze minimalizovat pravidelnou kontrolou jaterních aminotransferáz. Nevýhodou leflunomidu je vyšší cena ve srovnání se staršími chorobu modifikujícími léčivy, ta je ale podstatně nižší než u biologické terapie anti-TNF protilátkami.