Lenalidomid v léčbě mnohočetného myelomu

Lenalidomid je léčivo vycházející z thalidomidu, spolu s ním tvoří základ skupiny imunomodulačních látek označovaných v literatuře jako IMIDy [1]. Úspěšný nástup thalidomidu jako prvního představitele tzv. nových léků mnohočetného myelomu (MM) na přelomu tisíciletí vedl k zahájení výzkumu jeho dalších derivátů s cílem vyvinout látku pokud možno bez teratogenního efektu a neurologické toxicity, které jsou největší limitací jeho použití v klinické praxi [2–4]. Mezi analoga thalidomidu, která prošla či ještě procházejí sítem preklinických studií, patří právě lenalidomid a pomalidomid. Lenalidomid je přitom jednou z nejperspektivnějších látek v léčbě MM, což je dáno jeho mimořádnou účinností, akceptovatelným toxickým profilem a snadnou aplikací, protože jde o léčivo podávané per-orálně [5–7]. Mechanismus účinku lenalidomidu je komplexní a není dosud zcela přesně objasněn. Jeho podstatou je zejména účinek imunomodulační (např. zvyšuje aktivitu T lymfocytů a NK buněk, inhibuje sekreci prozánětlivých interleukinů), rovněž inhibuje angiogenezi (cestou inhibice VEGF – vascular endothelial growth factor, vaskulární endoteliální růstový faktor), má ale i přímý efekt protinádorový (indukce apoptózy a inhibice růstu myelomových buněk) a snižuje adhezi plazmocytů k buňkám stromatu kostní dřeně [8–11]. Cílená protinádorová aktivita lenalidomidu byla ověřena v rámci preklinických modelů mnohočetného myelomu, a to jak in vitro, tak in vivo [12, 13].

Na základě výsledků studií MM-009 a MM-010 bylo od května 2007 schváleno EMEA použití lenalidomidu u nemocných s mnohočetným myelomem v rámci zemí Evropské unie. V České republice se lenalidomid používá díky programu „Pa-tient named“ firmy Celgne již od roku 2008, kdy byl poskytnut zdarma vybraným nemocným s relabujícím MM. V prosinci 2008 byl lenalidomid pro léčbu relapsu onemocnění registrován a od počátku roku 2009 je pro tuto indikaci plně hrazen ze zdravotního pojištění.

V klinických studiích fáze I/II u pacientů s relabovaným/rezistentním mnohočetným myelomem byla stanovena maximální tolerovaná dávka na 25 mg/den; při jejím podávání bylo protinádorové působení (alespoň 25% redukce paraproteinu) pozorováno u 71 % pacientů. Testování dávkovacího schématu (lenalidomid 30 mg v jedné denní dávce vs. 15 mg ve dvou denních dávkách) v randomizované klinické studii fáze II dopadlo lépe pro použití lenalidomidu v jedné denní dávce. Četnost a stupeň myelosuprese byly sice podobné, ale významně dříve se objevila při použití dvou denních dávek (1,8 vs. 5,5 měsíce) [14, 15]. K ověření účinnosti a bezpečnosti lenalidomidu se následně uskutečnily dvě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III – MM-009 v severní Americe a MM-010 v západní Evropě, Austrálii a Izraeli [16, 17]. Design obou těchto studií byl identický – pacientům s myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo samotný dexamethason. Primárním cílem studií bylo porovnat dobu do progrese (TTP), sekundární cíle zahrnovaly porovnání léčebných odpovědí, bezpečnosti léku a celkového přežití. Celkem bylo do sledování zařazeno 353, resp. 351 pacientů s relabovaným MM. V obou studiích byl medián věku pacientů 63 let, srovnatelné bylo i zastoupení mužů a žen. Jednalo se o pacienty významně předléčené jak thalidomidem, tak bortezomibem, po předchozí transplantaci autologní či alogenní (graf 1). Pacienti užívali 25 mg lenalidomidu/placeba perorálně jednou denně 1.–21. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně, a to 1.–4., 9.–12. a 17.–20. den cyklu v průběhu prvních čtyř cyklů terapie, následně byla dávka dexamethasonu 40 mg jednou denně podávána pouze 1.–4. den cyklu. Pacienti pokračovali ve studii, dokud nedošlo k progresi choroby či k neakceptovatelné toxicitě léčby. Výsledky v obou studiích byly prakticky srovnatelné, jako základní parametry účinnosti byly hodnoceny čas do progrese (time to progression, TTP) a odpověď na léčbu (tab. 1). U pacientů léčených kombinací lenalidomid/dexamethason byl čas do progrese signifikantně delší než u pa-cientů léčených placebem s dexamethasonem – medián TTP představoval 48,3 týdne vs. 20,1 týdne (graf 2). Léčebné odpovědi (nemocní, u nichž bylo dosaženo minimálně parciální remise) bylo dosaženo u 60–61 % nemocných s režimem obsahujícím lenalidomid oproti 20–24 % u souboru nemocných s monoterapií dexamethasonem; současně došlo při použití lenalidomidu k významnému zvýšení počtu kompletních remisí (14,1–15,9 % vs. 0,6–3,4 %). Na základě uvedených skutečností byly obě studie předčasně odslepeny, aby i pacienti ve skupině placebo/ dexamethason mohli mít přínos z léčby kombinací lenalidomid/dexamethason. Dlouhodobé výsledky by jinak dopadly ještě více ve prospěch režimu s lenalidomidem [18].

Následné analýzy dat z těchto studií dále prokázaly účinnost lenalidomidu u nemocných s refrakterní/relabující formou mnohočetného myelomu předléčených thalidomidem, i když u nemocných, u nichž předléčení thalidomidem nepředcházelo, byly výsledky lepší [19]. Důležité bylo zjištění, že nejen nemocní předléčení thalidomidem, ale i nemocní rezistentní na thalidomid mohou být účinně léčeni lenalidomidem, třebaže dosahované výsledky jsou o něco horší [20]. Dále bylo zjištěno, že nemocní předléčení méně (1. relaps) mají lepší léčebnou odpověď než nemocní rezistentní nebo předléčení více (graf 3). Z další subanalýzy vyplynulo, že u 78 % (42/54) pacientů se střední či těžkou renální insuficiencí došlo po léčbě lenalidomidem a dexamethasonem ke zlepšení renálních funkcí [21], takže renální insuficience nepředstavuje kontraindikaci po-užití lenalidomidu, spíše naopak. Léčba lenalidomidem je účinná i při použití v rámci relapsu po předchozí alogenní transplantaci [22]. Zcela mimořádné bylo zjištění, že vysoké dávky dexamethasonu v kombinaci s lenalidomidem jsou příliš toxické, a že režim s nižší dávkou dexamethasonu má proto lepší dlouhodobé výsledky (celkové přežití ve dvou letech 96,5 % vs. 86 %), což vedlo k obecnému snížení dlouhodobě podávaných vysokých dávek kortikoidů u pacientů s mnohočetným myelomem [23].

Díky velmi dobrým výsledkům dosahovaným u významně předléčených nemocných mohly být velmi rychle zahájeny studie i u nově diagnostikovaných pacientů, kde se zatím realizovaly pilotní klinické studie především v USA. Rajkumar a kol. jako první otestovali účinnost lenalidomidu u celkem 34 pacientů bez předchozí léčby a dosáhli celkové léčebné odpovědi 91 % [24]. Od té doby se uskutečnila celá řada klinických studií jak u pacientů s relapsem onemocnění, tak u nemocných v tzv. primoléčbě [25, 26]. Dnes je již jasné, že terapeutická účinnost režimů na bázi lenalidomidu se u předléčených nemocných pohybuje mezi 55–66 %, zatímco léčebná odpověď v primoléčbě může dosáhnout i více než 90 %. Existuje řada velmi perspektivních režimů, včetně kombinací využívajících podání dvou „nových léků MM“ najednou; režim lenalidomid, bortezomib a dexamethason je dnes zřejmě nejúčinnějším režimem testovaným v rámci primoterapie mnohočetného myelomu.

V současnosti jsou s napětím očekávány výsledky další klíčové klinické studie; měly by prokázat přínos režimu na bázi lenalidomidu v rámci primoléčby nemocných, kteří nejsou indikováni k autologní transplantaci, ve srovnání s režimem melfalan a prednison, již dříve porovnávaným s podobnými režimy s bortezomibem a thalidomidem [27]. Velmi zajímavá do budoucna bude zřejmě role lenalidomidu v rámci udržovací a konsolidační léčby, neboť lenalidomid lze v rámci monoterapie používat u nemocných i řadu let [28]. Z kombinovaných režimů používaných k léčbě relapsu MM má velmi dobré výsledky např. kombinace lenalidomidu s cyklofosfamidem a dexamethasonem, jejíž aplikaci doporučují i nové guidelines České myelomové skupiny [29].

Lenalidomid je nejlépe tolerovaným přípravkem z „nových léků“ mnohočetného myelomu. To je také důvod jeho intenzivního zkoušení i v rámci udržovací léčby. Na základě výsledků uskutečněných studií lze již dobře zhodnotit jeho krátkodobý toxický profil, o dlouhodobých vedlejších účincích při léčbě MM zatím není nic známo. Nejzávažnějšími vedlejšími účinky v průběhu podávání lenalidomidu jsou hematologická toxicita (neutropenie a trombocytopenie) a tromboembolická nemoc. Ve výše uvedených velkých klinických studiích fáze III (MM-009 a MM-010) byl stupeň 3 a 4 vedlejších účinků dle NCI ve skupině s lenalidomidem a dexamethasonem pozorován u 85,3 % nemocných (oproti 73,1 % ve skupině pouze s dexamethasonem), ty měly za následek předčasné zastavení léčby u 19,8 % nemocných (10,2 % ve skupině s dexamethasonem). Právě neutropenie a žilní trombóza byly nejzávažnějšími vedlejšími účinky použití režimu s lenalidomidem oproti monoterapii dexamethasonem (41,2 % vs. 4,6 %; 14,7 % vs. 3,4 %; p < 0,001) [16, 17]. Tato pozorování vedla k následujícím opatřením, jež je třeba v průběhu léčby lenalidomidem respektovat. Léčba lenalidomidem by neměla být zahájena, je-li ANC (absolute neutrophil count) < 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytů < 75 x 10⁹/l, pokud tento nález nelze vysvětlit masivní myelomovou infiltrací kostní dřeně. Proto především na počátku léčby jsou nutné častější kontroly krevního obrazu – doporučují se kontrolní odběry jednou za 7–14 dnů po dobu prvních dvou měsíců, dále potom jednou za 14 dnů až 1krát měsíčně. V případě výskytu závažné neutropenie či trombocytopenie je nutno provést redukci dávky lenalidomidu v následujícím léčebném cyklu. Při poklesu počtu neutrofilů pod hodnotu 0,5 x 10⁹/l je nutné přerušit léčbu a při dalším cyklu je doporučeno využít profylaktického podávání G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 18.–21. den 28denního cyklu [30]. Při vzestupu ANC nad hodnotu 0,5 x 10⁹/l je možné buď pokračovat v léčbě lenalidomidem ve stejné dávkové hladině, pokud je neutropenie jedinou pozorovanou hematologickou toxicitou, anebo léčbu podávat v nejbližší nižší dávkové hladině v případě současného výskytu i jiné hematologické toxicity. Obecně se nemá podávat méně než 5 mg lenalidomidu denně. S výskytem neutropenie samozřejmě souvisí i další možný nežádoucí účinek léčby lenalidomidem, a to častější výskyt infekčních komplikací [16, 17]. Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolické nemoci je nutné profylaktické zajištění nemocných antikoagulační léčbou po celou dobu. Optimální typ antitrombotické profylaxe se zatím ujasňuje v randomizovaných studiích [31], jednoznačně je však účinný nízkomolekulární heparin [32], který je doporučen i v guidelines České myelomové skupiny

Ostatní vedlejší účinky lenalidomidu jsou klinicky zpravidla nezávažné. Častěji byly pozorovány např. únava, nespavost, průjem a svalové křeče. Nejcennější skutečností je fakt, že lenalidomid nezpůsobuje ani dále nezhoršuje periferní polyneuropatii související s předchozí léčbou thalidomidem či bortezomibem. I nepřítomnost zácpy a ospalosti, které zpravidla provázejí podávání thalidomidu, je vysoce ceněna řadou nemocných. Nově je u lenalidomidu předpokládána i možnost teratogenity, u opic totiž byly pozorovány obdobné deformace jako při podávání thalidomidu (tj. fokomelie). V průběhu léčby je proto nezbytné precizní dodržování bezpečnostního programu stanoveného regulačními autoritami EU i ČR. Absolutní kontraindikací podávání lenalidomidu je z tohoto důvodu těhotenství a u žen ve fertilním věku je nutné před podáním léčby zahájit účinnou kontracepci a současně pravidelně provádět těhotenský test před zahájením, v průběhu léčby (1krát měsíčně) a ještě 1 měsíc po ukončení léčby lenalidomidem [5].

Vzhledem ke skutečnosti, že větší část lenalidomidu je vylučována v nezměněné formě ledvinami (téměř 70 %), je doporučeno během léčby pravidelně sledovat renální funkce [36]. Bylo prokázáno, že při odpovídající redukci dávky lenalidomidu a dexamethasonu lze tuto kombinaci bezpečně a účinně použít u všech stupňů renálního selhání. U pacientů s poruchou jaterních funkcí doporučení k léčbě lenalidomidem zatím neexistují. Lenalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P-450, přesto se ale doporučuje případné častější sledování koncentrací současně podávaných léčiv, u nichž je to možné (např. digoxin).

Lenalidomid je dnes jedním z nejúčinnějších léků mnohočetného myelomu. Jeho současnou indikaci tvoří relaps onemocnění, jednoznačně by měl být upřednostněn u nemocných se závažnější formou periferní polyneuropatie. Budoucností jsou vysoce účinné kombinované režimy na bázi lenalidomidu, lze očekávat jejich schválení i v rámci primoléčby MM. Velkou výhodou lenalidomidu je akceptovatelný toxický profil umožňující dlouhodobé, navíc perorální podávání, které lenalidomid před-určuje k využití i v rámci udržovací léčby. Nesmíme však zapomínat na skutečnost, že se jedná o teratogenní látku, při jejímž použití je nezbytné dodržovat přesně stanovený bezpečnostní program.